糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势,目前已成为终末期肾脏病的第二位原因,仅次于各种肾小球肾炎。由于其存在复杂的代谢紊乱,一旦发展到终末期肾脏病,往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手,因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。
糖尿病是常见病,发病率为1%~2%。糖尿病病人有时可合并存在与糖尿病无关的肾小球疾病或其他肾脏疾病,有研究报道糖尿病肾病替代治疗病人中20%为与糖尿病肾病无关的肾小球疾病。凡有以下线索者必须认真鉴别:①糖尿病病史<10年,呈现大量蛋白尿或肾病综合征;②无糖尿病视网膜病变;③尿镜检有大量红细胞,特别是红细胞管型;④B超示双肾大小不对称,肾脏外形不规则或缩小。对有上述情况应仔细鉴别,必要时应作肾活检协助明确诊断。
1.糖尿病除合并肾脏病变外尚易伴发高血压、动脉粥样硬化等疾患以及合并酮症酸中毒、急性感染等,产生肾脏损害或引起肾脏暂时性功能性改变而造成程度不等的蛋白尿和细胞尿。一些与糖尿病无关的疾病,如红斑狼疮、急慢性肾炎亦可与糖尿病同时并存而造成DN的诊断困难。
2.青少年与儿童糖尿病病人出现蛋白尿主要应与急性和慢性肾炎鉴别。急性肾小球肾炎多有典型病史,除蛋白尿以外可有颜面或全身水肿。如糖尿病病人在病情稳定、血糖控制良好的情况下突然出现水肿、大量蛋白尿、伴或不伴肾功能恶化,要考虑伴发急性肾炎可能。
3.老年糖尿病有高血压、肾动脉硬化及心力衰竭时,也可有蛋白尿甚至出现类似于肾病综合征表现,但此时眼底检查主要为高血压及动脉硬化视网膜病变,而DN至临床蛋白尿期部分可合并糖尿病性视网膜病变,可资区别。有人认为如果肾功能衰竭患者经散瞳仔细检查未发现糖尿病性视网膜病变,则应考虑其他原因。
4.糖尿病酮症酸中毒及糖尿病伴心力衰竭时,可出现一过性蛋白尿。代谢紊乱或心力衰竭纠正后尿蛋白消失。泌尿系统感染往往以尿中出现红细胞、白细胞为主,并伴有尿路刺激症状,感染急性发作控制后少量蛋白尿可减少或消失。糖尿病病人伴发其他疾病时亦可出现肾脏损害,如妊娠中毒症、系统性红斑狼疮及其他自身免疫病,除蛋白尿以外多有原发疾病的临床表现。
5.肾脏穿刺活组织检查可以作DN特异性诊断依据,但这只能在特殊情况下作鉴别诊断用。
糖尿病肾病病因和发病机制不清。目前认为系多因素参与,在一定的遗传背景以及部分危险因素的共同作用下致病。
1.遗传因素
男性发生糖尿病肾病的比例较女性为高;来自美国的研究发现在相同的生活环境下,非洲及墨西哥裔较白人易发生糖尿病肾病;同一种族中,某些家族易患糖尿病肾病,凡此种种均提示遗传因素存在。1型糖尿病中40%~50%发生微量白蛋白尿,2型糖尿病在观察期间也仅有20%~30%发生糖尿病肾病,均提示遗传因素可能起重要作用。
2.肾脏血流动力学异常
糖尿病肾病早期就可观察到肾脏血流动力学异常,表现为肾小球高灌注和高滤过,肾血流量和肾小球滤过率(GFR)升高,且增加蛋白摄入后升高的程度更显著。
3.高血糖造成的代谢异常
血糖过高主要通过肾脏血流动力学改变以及代谢异常引致肾脏损害,其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要包括:①肾组织局部糖代谢紊乱,可通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物(AGES);②多元醇通路的激活;③二酰基甘油-蛋白激酶c途径的激活;④已糖胺通路代谢异常。上述代谢异常除参与早期高滤过,更为重要的是促进肾小球基底膜(GBM)增厚和细胞外基质蓄积;增加肾小球毛
4.高血压
几乎任何糖尿病肾病均伴有高血压,在1型糖尿病肾病高血压与微量白蛋白尿平行发生,而在2型中则常在糖尿病肾病发生前出现。血压控制情况与糖尿病肾病发展密切相关。
5.血管活性物质代谢异常
糖尿病肾病的发生发展过程中可有多种血管活性物质的代谢异常。其中包括RAS,内皮素、前列腺素族和生长因子等代谢异常。
糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病性合并症之一,因此发生糖尿病肾病时也往往同时合并其他器官或系统的微血管病如糖尿病视网膜病变和外周神经病变。1型糖尿病病人发生糖尿病肾病多在起病10-15年左右,而2型糖尿病病人发生糖尿病肾病的时间则短,与年龄大、同时合并较多其他基础疾病有关。
根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程,Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期:
1.肾小球高滤过和肾脏肥大期
这种初期改变与高血糖水平一致,血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。
2.正常白蛋白尿期
GFR高出正常水平。肾脏病理表现为GBM增厚,系膜区基质增多,运动后尿白蛋白排出率(UAE)升高(>20μg/min),休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖,病人可以长期稳定处于该期。
3.早期糖尿病肾病期,又称“持续微量白蛋白尿期”
GFR开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高至20~200μg/min 从而出现微量白蛋白尿。本期病人血压升高。经ACEI或ARB类药物治疗,可减少尿白蛋白排出,延缓肾脏病进展。
4.临床糖尿病肾病期
病理上出现典型的K-W结节。持续性大量白蛋白尿(UAE>200μg/min)或蛋白尿大于500mg /d,约30%病人可出现肾病综合征,GFR持续下降。该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。病人一旦进入IV期,病情往往进行性发展,如不积极加以控制,GFR将平均每月下降1ml/min。
5.终末期肾衰竭
GFR<10ml/min。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显,需要透析治疗。
以上分期主要基于1型糖尿病肾病,2型糖尿病肾病则不明显。
蛋白尿与糖尿病肾病进展关系密切。微量白蛋白尿不仅表示肾小球滤过屏障障碍,同时还表示全身血管内皮功能障碍并发现其与心血管并发症密切相关。
糖尿病肾病的肾病综合征与一般原发性肾小球疾病相比,其水肿程度常更明显,同时常伴有严重高血压。由于本病肾小球内毛细血管跨膜压高,加之肾小球滤过膜蛋白屏障功能严重损害,因此部分终末期肾衰竭病人亦可有大量蛋白尿。
1.微量白蛋白尿(UAER) 老年人UAER变异较大,老年男性(11.4±2.6)µg/min,女性(8.2±2.2)µg/min。其他情况如糖尿病失控、酮症酸中毒、尿路感染、肾炎、高血压等亦可引起一过性或持续微量白蛋白尿,故应排除这些情况。约80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年内进展为临床期肾病,此外,该指标敏感性约78%,特异性约98%,故持续性微量白蛋白尿是临床肾病尤其IDDM临床肾病很好的预测指标。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性,在此阶段如能干预治疗,去除不利因素,则肾病变有可能逆转和恢复,故近年大量研究集中该期及该期以前的检出和确定。WHO建议病程超过5年的IDDM和所有NIDDM患者均应每年测1次UAER。如UAER升高,6个月内应连续测3次UAER,确定是否为早期DN。微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基膜上负电荷发生改变,加之肾小球、毛细血管内已经存在着的高滤过状态促使有高度选择性的小分子白蛋白尿。 测定白蛋白尿最好留取24h尿样。因为1天中白蛋白排出并非持续和均匀,且最好间隔一段时间后重复,以除外某些因素,如尿路感染等的影响。但门诊患者留取24h尿多不便,经过比较发现尽管过夜12h尿确定早期DN的敏感性略低,但基本上可取代24h尿作UAER测定用于糖尿病受累的诊断分期,晨尿白蛋白浓度测定可首先用于DN的常规筛选检查,对>30µg/L者可进一步做过夜12h或24h UAER测定。
2.微量转铁蛋白尿 1988年由Bernard等提出微量转铁蛋白尿亦可作为DN的早期诊断指标,有的研究提示转铁蛋白(TRF)排泄率(TER)可能较UAER更敏感。但目前尚未作为正式的早期诊断指标。
TRF与白蛋白相对分子量相近,为77000,但其所带负荷比白蛋白少。DN极早阶段,肾小球滤过膜上所带负电荷已减少,而裂孔尚未变化,此时白蛋白尚不易滤出,而TRF已可能滤出,故数个研究报道认为TRF是DN较好的早期诊断指标,可能比UAER更为敏感。国内齐颖等比较了尿微量白蛋白和尿微量转铁蛋白对DN早期诊断意义,发现43.4%的患者见TER增高,而AER升高的患者仅为32.9%。
3.尿唾液酸 唾液酸(SA)又称N-乙酰神经氨酸(NANA),为肾小球毛细血管膜、基膜以及其他一些细胞膜的成分之一,相对分子量309.3,多以唾液酸的结合形式存在,主要分2种:与糖蛋白结合的唾液酸为PSA,与糖脂(主要为神经节苷脂)结合者为LSA。肾小球毛细血管膜和肾小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情况下在基膜上其电荷的屏障作用可防止血浆内小分子白蛋白漏出。DN早期,膜上的唾液酸丢失,破坏了基膜上的电荷屏障,引起尿内唾液酸排量的明显增加。日本石川及国内学者等研究证实了尿唾液酸在早期DN中的诊断价值:①尿总唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿组较对照组及无尿白蛋白增多的糖尿病组显著增多;②部分病人在尿蛋白异常以前,即存在基膜等的损害,造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者间存在正相关,前两者测定操作过程复杂昂贵,而UTSA测定较简单价廉,适合于常规筛查。同时,随着病情进展UTSA增加,表明在一定程度上UTSA可反映肾脏的损伤程度。
4.运动激发试验 有的糖尿病患者安静状态或一般活动时不能检出有尿蛋白排出量增高,但于剧烈运动后尿蛋白排出量增高,这大致相当于DNⅡ期,Christensen发现运动量400~500Kpm/min对正常人并不影响尿蛋白排出量,而对某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。国内王晓南等报道使用国产自行车心脏功能机做运动激发试验观察对DN的早期诊断价值。运动前尿蛋白量与健康对照组无明显差异运动后尿蛋白量明显增加,并且发现糖尿病病程可影响结果。病程>2年的患者运动后,尿蛋白量较运动前明显增加;而病程<2年的患者,尿蛋白量与运动前比较,增加不明显。
5.肾小球早期血流动力学参数改变 以上一些早期诊断指标主要定位于Ⅲ期,部分可达Ⅱ期,即肾小球出现结构损害,运动激发后,尿中蛋白排量增加。在此以前于Ⅰ期已经出现以高滤过GFR增高为特征的肾脏血流动力学改变。近年研究表明肾小球血流动力学改变是DN发生和发展的主要原因之一,因此如能在蛋白尿出现阶段以前发现肾脏血流动力学的变化(大致相当于Ⅰ和Ⅱ期,GFR于第Ⅲ期大致恢复正常)可提示肾脏受损的开始,如在此期进行干预,则更易使其逆转。近年研究发现,糖尿病限制蛋白质摄入后,肾小球滤过率降低,肾小球硬化发生率明显下降,提示肾小球高滤过是肾病发生的危险因素。少数研究已证明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者,肾小球高滤过可作为肾病的预测指标,尤其是伴高血压的患者。Sampson等报道6例肾小球高滤过患者中5例发生DN。升高的GFR与患者的肾脏大小变化、肾血流量及糖化血红蛋白水平呈正相关,GFR升高状况随肾脏受损的进展而呈动态变化,持续性微量白蛋白尿出现后可以下降至正常以下,并随病程增加而继续下降。有人对IDDM的10年随访发现,GFR>150ml/min患者,其病情进展发生率显著高于GFR正常或略高者,故升高的GFR可作为DN的早期预测指标。对DN早期血流动力学改变的研究多在IDDM中进行。上海医科大学华山医院于1990年用放射性核素131I-OIH测定GFR、有效肾血浆流量(ERPF)及滤过分值(FF)研究NIDDM的肾血流动力学情况,亦发现在出现蛋白尿以前已经存在肾小球高滤状态,表现为GFR及ERPF增高,但出现蛋白尿以后GFR及ERPF不再增高,且随蛋白尿程度呈下降趋势。尽管单纯的高滤过状态并非必然进行性发展为肾病,但是作为DN产生和发展的重要原因,血流动力学的一些参数改变值得作为肾病将会出现的高危指标,而且这些参数有动态变化过程,可以作为治疗后的随访观察指标。近年国内学者等应用99mTc-DTPA肾动态显像测定GFR,提出GFR>140ml/min可作为DN发生的预兆指标。
6.肾小管功能不全的早期指标 尿中白蛋白、转铁蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出现提示肾小球损害,而更早期出现的以肾小球高滤过为主的血流动力学变化为肾小球功能性改变。糖尿病肾脏病变不仅表现为肾小球的受损,亦反映在肾小管的功能性和实质性损害。因此不少研究探索早期肾小管受损的指标,以早期诊断DN。目前能反映肾小管受损的主要有以下几种指标:
(1)NAG:NAG是体内一种重要的溶菌体水解酶,在近曲小管上皮细胞中含量较高。NAG相对分子量较大(130000~140000),不能由肾小球滤过,在肾脏受损时由细胞内释放至肾小管中。DN早期时,由于滤过压增高,滤过膜负电荷减少,裂孔变化,小分子白蛋白由肾小球滤出增加,在近曲小管被重吸收后,尿白蛋白排泄可不增加,但此时,因细胞溶酶体被激活,可致NAG升高,且发现NAG/尿肌酐比值增高,先于尿蛋白排泄量的变化,故有人认为尿NAG比尿白蛋白有更早的预测价值。Mocan等(1994)报道NAG活性曲线于NIDDM发病第3年开始上升,3~10年内为一平坦段,10年后再次迅速呈上升曲线。伴早期肾小球高滤过糖尿病病人的NAG活性显著高于不伴肾小球高滤过的糖尿病病人,而此时β2-微球蛋白无变化,故作者认为尿NAG活性测定为糖尿病肾病早期诊断的一个良好指标。而另一研究对36例IDDM追踪观察NAG的变化,其中9例发展为临床DN,发现进展为肾病和未进展为肾病的2组在整个观察期间NAG活性均无显著差异,认为NAG与DN的发展无关。
(2)尿视黄醇结合蛋白(RBP):相对分子量21000,为一种低分子量蛋白。正常时RBP尿排量少,约100µg/24h,但近曲小管受损时,尿RBP排出量迅速增加。近年来多项研究发现RBP尿排量增多可作为肾脏近曲小管受损的指标。尿RBP常用放射免疫测定法测定,亦可采用酶联免疫测定。
RBP在肾脏中的处理过程与β2-MG相似,但两者的稳定性明显不同,β2-MG降解速度在尿中易受pH、温度等影响,亦受蛋白水解酶的影响,而RBP在尿pH偏酸时亦相当稳定,且受蛋白水解酶的影响很小。由于人尿液pH(5.7~5.8)使β2-MG大量降解,而对RBP影响很小,故有人认为RBP对肾脏近曲小管的诊断比β2-MG更敏感。研究发现IDDM的RBP尿排量明显增加,且随着UAER增加RBP排量亦增加,而且在持续性微量白蛋白尿出现以前BRP排量已明显增加,故有些学者认为RBP尿排量可能是较微量白蛋白尿更敏感的早期诊断指标。早期出现BRP尿排量增多亦表明DN早期除肾小球损害外尚有肾小管受损。
(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率:可作为肾脏远曲小管功能的标记。Torffvit等研究56例IDDM患者,见到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代谢控制不良以及在较低UAER范围内排泄白蛋白的患者,其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示肾小管功能不全是早期和可逆的。
7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量 IgG4是血浆大分子免疫球蛋白G4的亚类之一。它在尿液中出现,意味着肾小球基膜上滤孔孔径的改变。因此,检测尿液IgG4水平可以协助早期DN的诊断。国内有报道表明早期肾病期,尿液IgG4水平显著增高,可以作为早期反映糖尿病性肾小球微血管病变的敏感指标。
8.遗传学标记 近年来对遗传基因在DN的发生中所起的作用逐渐受到重视。目前认为遗传因素在DN,或至少在部分DN发病中起着重要的作用。故寻找遗传学标记作为对高危人群的预测或协助DN的发病前诊断成为新的热点。
近年少数研究开始注意ACE基因I/D多态与DN等微血管病变的关系。Marre等发现伴有肾病的Ⅱ型频率(0.06)明显低于不伴肾病的对照组(0.24)。Doria观察到糖尿病病人如带有某个单倍体,则其发生肾病的概率增高4倍。近年还发现原发性高血压的遗传易感性标志——红细胞膜Na /Li+逆转运(SLC)活性,与DN发生有一定关联。Garr等报道IDDM患者于出现肾病以前即发现细细胞膜上SLC活性增高,SLC活性增高者的肾小球滤过率明显升高。学者尚对其他一些可能的有关基因进行研究,如肾小球毛细血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的关键酶NAT2有遗传多态现象,有的对高血糖的反应敏感,活性易受抑制,从而抑制HS-PG的合成,影响肾小球基膜的完整性,易出现蛋白尿,而另一些NAT2则否。又如高血糖导致多元醇活性通路上的第1个关键酶——醛糖还原酶(AR)基因的表达水平可部分地影响多元酶产物的生成速率,从而可能影响DN等微血管病变的发生。
X线和B超显示肾影增大,有助本病诊断。
一级预防:患者一经诊断为糖尿病或发现糖耐量减低(IGT),就应积极治疗,纠正体内IGT状态,预防糖尿病的发生和微量白蛋白尿的出现。
二级预防:糖尿病病人定期作尿白蛋白,肾功能(肌酐清除率),血糖和糖化血红蛋白,血压,眼底检标查,特别是尿白蛋白检查,有利于尽早在糖尿病肾病的早期得以诊断,DN早期出现的微量白蛋白尿经积极治疗后部分患者是可以逆转的,该阶段的治疗干预可以减少和延缓大量蛋白尿的发生,早期积极控制血糖,可使肾脏肥大恢复和升高的GFR降至正常;对于糖尿病肾病Ⅲ期(微量白蛋白尿期)强化胰岛素治疗,严格控制高血压和血管紧张素转换酶抑制药,可延缓肾脏病变的进展,减少尿白蛋白。
三级预防:进入临床糖尿病肾病期为肾脏不可逆的标志,但控制糖代谢有利于减少糖尿病的合并症(如心血管,神经,视网膜病变和感染),可能在某种程度对减缓慢肾脏病变发展进度及提高生活质量有益。
并发尿毒症、心力衰竭、心律失常、感染、出血、昏迷等。