脓毒血症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。它是一种全身化脓性疾病，累及全身多个器官，肾脏是最常受损器官之一，并且与其预后相关性大。脓毒血症的病情凶险，病死率高，近年来，尽管抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，脓毒血症的病死率仍高达30%～70%[1]，这些患者大部分出现了急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）。因此，加强对脓毒血症，尤其加强对脓毒血症性急性肾损伤（septic acute kidney injury,SAKI）的研究有深远意义。本文就最近有关SAKI发病机制的研究进展综述如下。 1 SAKI的流行病学特点 一项23个国家54家医院参与的研究显示，47.5%的ICU患者AKI的病因是脓毒血症, SAKI住院病死率明显高于非脓毒血症性AKI(70.2% vs 51.8%)[2]。2008年的一个多中心回顾性研究分析了22个ICU 4532例脓毒血症性休克患者资料，发现64.4%患者在出现低血压后24小时发生了AKI，按照RIFLE标准，有16.3%处于危险期，29.4%处于损伤期，18.7%处于衰竭期[3]。某单中心分析急症5680例患者，其中992例患有脓毒血症或脓毒血症性休克的患者被纳入研究，这些患者分为伴有AKI和不伴有AKI两组，结果发现SAKI与老年、有CKD基础、应用ACEI和ARB类药物、休克、阳性血培养、白细胞降低和血小板减少有关；与非SAKI病人比较，其存活率和出院率降低；对生存者的跟踪调查显示，SAKI患者肾脏恢复率和血液透析率高于非脓毒血症性AKI。研究还发现在疾病开始时延期抗生素治疗预示可能发生AKI，延迟抗生素和肾替代治疗被认为与高死亡率有关[4-5]。脓毒血症性AKI的发病率和死亡率居高不下，故需要不断了解其流行病学特征，不仅给临床治疗提供参考，而且有助于其病理生理机制的研究。 2 SAKI的血流动力学特点 传统认为AKI的发病机制主要与心输出量减少有关：心输出量减少引起低血压，使肾缺血而触发肾血管收缩，从而进一步加重肾缺血引发AKI。证据之一来源于许多病人发生AKI，血流动力学不稳定，肾血流量减少和肾血管抵抗；另外有关AKI的基础研究大多是基于缺血再灌注或药物所致的AKI，而缺乏脓毒血症性AKI动物模型。最近研究显示，有些动物模型肾血流量是增加的或正常或减少，通过急性栓塞肾动脉，延长肾缺血时间，并未触发肾血管收缩，实验研究提示免疫介导的肾小管功能紊乱的作用因素比肾缺血更重要。这提示AKI的发生机制是复杂的，可能因病原学不同而有不同[6]。 有研究发现内毒素诱导的AKI肾小球的肾血流量减少，如果低灌注持续时间长，这不仅导致肾小球滤过率下降，而且代谢紊乱，严重的会导致细胞死亡、肾小管坏死，甚至急性肾衰竭。也有研究发现严重的脓毒血症和脓毒血症休克时肾脏循环处于血管舒张状态，肾血流量并不减少，特别是在6～48小时内，AKI的发展并不存在肾脏低灌注，肾脏灌注处于正常或高灌注状态。有几种动物实验和人的研究支持SAKI肾血流量不减少的观点。给绵羊静脉注射大肠杆菌制造严重脓毒血症动物模型，检测心输出量和肾血流量，经过多次反复实验发现，一旦高动力性脓毒血症启动，肾血流量增加100%以上，肾充血并伴随肾血管舒张。尽管肾脏充血和肾血管舒张，但是仍出现尿少和肌酐清除率下降；使用多普勒血流检测仪检测脓毒血症性绵羊肾皮质和髓质血流量，发现它们没有变化，用加压素注射诱导血流量均增加[7]，该研究对既往认为脓毒血症性AKI髓质血流量减少形成挑战。这说明在严重脓毒血症早期，肾小球滤过率下降是肾小球性的，而非肾小管性因素。 3 SAKI的肾组织病理变化特点 既往均认为肾小管缺血坏死是急性肾损伤的特征性病理改变。SAKI肾病理改变是否如此？ 一项回顾性研究选择了荷兰文摘和Medhome的数据库中关于SAKI肾病理改变的文献，发现6个研究报告共184例病人进行过肾病理检查，其中26例表现为急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）的病理改变，占22%；还发现4个灵长类动物研究，19例中有7例ATN的病理改变；13个鼠类研究有23%的表现为肾小管坏死；还有在一个狗和绵羊的研究中，未发现肾小管坏死。总之，在没有ATN临床表现的SAKI中，肾病理改变多样化，从正常到皮质肾小管坏死均有出现。该研究得出结论：在人和动物SAKI的肾脏病理表现没有一致性，大多是正常或轻微的非特异性改变，ATN是相对少见的[8]。 另一研究脓毒血症性休克引起的AKI的病理改变发现：细胞凋亡和白细胞浸润是其主要特点。他们对脓毒血症性休克病人死亡后进行肾脏病理分析，19例脓毒血症性死亡病人与外伤性死亡8例、9例非脓毒血症性ICU死亡患者比较，19例中7例有DIC，所有病人均观察到：明显的强烈的白细胞浸润，以单核细胞为主，主要在肾小球和血管为主，同时存在明显的肾小管细胞凋亡；与之对照的另两类患者这些表现不明显[9]。在盲肠结扎穿孔术诱导的SAKI肾脏组织肾小管空泡变性明显[10]。这些研究提示在脓毒血症性肾损伤不仅与单纯的肾小管急性损伤有关，显著的白细胞浸润与小管细胞凋亡也起着重要作用。 4 SAKI的病理生理学机制 虽然脓毒血症已被认为是系统炎症综合征的反应，但临床试验抑制炎症却没有效果。有人通过比较脓毒血症和缺血再灌注诱导的AKI，研究两种模型形成的AKI的病理生理特点。 他们通过结肠结扎、穿刺术和夹闭、再通肾动脉制造AKI模型，造模24小时后，检查血液生化和组织、细胞因子的改变及细胞凋亡情况。结果发现SAKI组肾小管坏死、炎症等较轻微，而肾小管细胞凋亡很显著，caspase-3活性与肾功能紊乱是相关的。给予caspase-3抑制剂处理后，细胞凋亡减少，肾功能改善。评估系统免疫，SAKI肾损伤与白介素10增加相关，且随着调控T细胞增加，出现大量的免疫细胞凋亡。在缺血再灌注组调控T细胞的消耗，使肾损害加重。在结肠结扎穿刺术前，消耗尽调控T细胞，产生肾保护作用。另外，抑制白介素10可以防止SAKI的发展，而对缺血再灌注性AKI没有这种保护作用。因此，SAKI的发病机制可能不同于缺血再灌注导致的AKI，在SAKI,凋亡、免疫抑制与肾损伤的发展之间存在相关性，提示针对凋亡或调节免疫是治疗SAKI的一种策略[11]。 一项针对1836例社区获得性肺炎住院患者的流行病学的调查研究发现，631例患者并发了AKI，其中329发生严重败血症，另302为不严重败血症。另外有16～25%的患非严重的肺炎患者出现了AKI。合并AKI的患者一般年龄偏高,有更多的基础疾病,并有较高的生物标志物浓度(白细胞介素- 6、肿瘤坏死因子、d -二聚体) [12]。该研究提示，各种程度感染均可能诱发AKI，SAKI的发生与高龄、合并基础疾病和免疫因素有关。 研究发现在AKI发生过程中，即将死亡的肾小管上皮细胞释放组蛋白进入细胞间隙，可直接作用受体TLR 2和TLR 4，诱导MyD88、NF-κB和MAPK信号通路的激活。将组蛋白注射鼠肾动脉，可招募粒细胞，导致微血管外渗、肾脏炎性反应，这些改变都依赖TRL2/TRL4通路。使用抗组蛋白IgG抗体来中和免疫刺激效应，则可以抑制肾脏内的炎性反应、中性粒细胞浸润、肾小管坏死，同时可以改善肾小管的分泌功能。由此可见，即将死亡的肾脏细胞所分泌的组蛋白通过直接毒性作用和促炎途径加重AKI，这一作用依赖TLR 2和TLR 4所介导的固有免疫通路[13]。也有研究发现：盲肠结扎、穿刺法诱导的AKI，其肾脏组织TLR 9表达增加 [14]。TLRs是一类介导天然免疫的跨膜信号传递受体家族,因此，SAKI的发生与触发机体的固有免疫反应密切相关。 有研究应用地塞米松治疗SAKI，他们应用小鼠盲肠结扎、穿孔术制造SAKI模型，该法诱导的SAKI出现了充血性休克，光镜下很少见到肾小管坏死和炎症，而肾脏和脾脏出现显著的细胞凋亡，肾小管细胞发生线粒体损伤和Bcl-2家族蛋白表达增加，地塞米松治疗能减轻肾功能不全、减少细胞线粒体损伤、抑制凋亡和减少细胞因子释放[15]。另一相似研究发现，应用促肾上腺皮质激素可以纠正肿瘤坏死因子诱导的AKI出现的急性肾功能不全,并改善生存，形态学上观察发现这种肾保护作用与减少肾小管凋亡相关[16]。 综上所述，AKI的诱发因素不同，其发病机制和病理改变也会不同。SAKI的发病机制可能与传统认为的AKI机制不同，在早期SAKI的肾血流量正常或增加，肾损伤主要与炎症反应、细胞免疫和细胞凋亡相关。糖皮质激素可能是治疗SAKI有效的策略。在临床，对于高龄、合并有基础疾病的感染患者需要密切防范SAKI的发生。
