卵巢癌临床实践指南精要解读

　卵巢癌临床实践指南精要解读

　　近日，NCCN（National Comprehensive Cancer Network）公布了《2012卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》。在近期临床试验的基础上，新指南对2012年第一版指南进行了修订。现对新版指南进行总结。

　　一、《2012 NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》主要更新内容

　　1．“对于不适合接受手术的Ⅲ/Ⅳ期巨块型肿瘤患者，可考虑新辅助化疗+中间性细胞减灭术（化疗前通过细针抽吸、活检或穿刺术确定肿瘤性质）”。新版指南标明支持证据由2A升为1级，并指出化疗前需经妇科肿瘤专科医生评估，确定患者确实不适合立即接受手术治疗。

　　2．完成化疗后CA125升高者直到出现临床症状时再进行治疗的证据等级从2B升为2A。

　　3．对于“停止化疗后完全缓解或停止6个月以上发生复发患者”，新版指南将她们进一步分为影像学/临床复发和生化复发（生化复发指仅有CA125升高，但影像学未发现复发灶），并增加了：对于生化复发，可选择参加临床试验；或继续观察直至出现临床复发；或立即开始治疗（2B级证据）。并强烈推荐复发患者参与验证新药疗效的临床试验。

　　4．对于未完成全面分期手术的交界性肿瘤患者，新版指南将其分为希望保留生育功能和不希望保留生育功能区别对待。

　　5．新版指南指出“对于交界性卵巢肿瘤患者，有证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术可能发现潜在病灶从而使患者的期别升高，但同时也有证据显示，淋巴结切除术和大网膜切除术并未改善总的生存期”。

　　6．在讨论卵巢癌患者的化疗原则时，新版指南特别指出，临床医生应熟练掌握化疗毒性反应的处理方法并制定合理的减量方案。

　　7．与旧版指南相比，新版指南专门新增“药物不良反应处理方式”一节，详细内容请参阅下文。

　　8．讨论复发性卵巢癌的治疗方案时，新版指南指出，NCCN专家组推荐根据随机对照试验选择多药联合化疗，尤其在复发时。

　　9．对于未接受完整分期手术的恶性生殖细胞肿瘤患者，新版指南调整了无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤（G1）的处理方式。这些患者的后续治疗需要结合影像学检查结果，如果影像学检查发现肿瘤且肿瘤标记物升高，可根据患者对于生育的要求选择保留生育功能的全面分期手术或不保留生育功能的分期手术；如果影像学检查未发现肿瘤但肿瘤标记物异常升高时，可选择观察（2B级证据）；如果影像学检查和肿瘤标记物均无异常时，则按照肿瘤的分化和期别进行治疗。

　　10．对于恶性性索间质肿瘤，在完成系统分期手术或保留生育功能的系统分期手术后，对于I期高危型患者（肿瘤破裂、G3）或中危型患者（肿瘤包含异质性成分），2011年指南推荐的治疗方法共三种，分别是①观察（2B级证据）；②使用含铂方案进行化疗（2B级证据）；③放疗（2B级证据）。新版指南中删去了③。

　　11．对于卵巢癌肉瘤患者，2011年指南推荐的治疗方法为I期患者接受化疗或按照上皮性卵巢癌进行治疗，≥Ⅱ期及复发患者均按照上皮性卵巢癌进行治疗。新版指南指出所有期别的卵巢癌肉瘤患者或复发患者均按照上皮性卵巢癌进行治疗。

　　12．针对性索间质肿瘤，新版指南新增了WHO病理学分类方法（详见下表）。

　　二、《2012卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实践指南（第二版）》主要内容

　　（一）上皮性卵巢癌

　　1. 指南强调细针抽吸并不适用于可疑早期卵巢癌病例，因可能会引起囊肿破裂从而导致恶性细胞腹腔内播散，只适用于估计不能手术的大块灶的病例。肿瘤标志物除了CA 125 外，提出了血清HE4也可以作为特异性标志物。

　　2. 上皮性卵巢癌的初始治疗

　　卵巢癌的症状及体征包括：腹部或盆腔包块、腹水、腹胀、腹围增加、盆腔或腹部疼痛、进食困难或很快出现饱腹感、尿路症状（尿急或尿频）。卵巢癌的初始治疗方式以手术为主，可行剖腹探查+全子宫及双附件切除术，同时进行全面分期手术。有生育要求的患者，经过全面的分期术确定肿瘤局限于一侧卵巢时（ⅠA或ⅠC），无论肿瘤分化程度如何，都可以保留子宫和健侧附件以保留生育功能。

　　Ⅱ～Ⅳ期患者行肿瘤细胞减灭术。对于不适合立即接受手术的Ⅲ/Ⅳ期巨块型肿瘤患者，是否选择新辅助化疗仍有争议。EORTC-GCG和NCIC-CTG两项前瞻性随机对照研究均证实，新辅助化疗联合中间性细胞减灭术的治疗效果与直接行细胞减灭术患者的总生存时间在两组间无差异（中位总生存期分别为29和30个月），但新辅助化疗组的并发症发生率较低。因此，这些患者初治时也可选择新辅助化疗（1级证据）+中间性细胞减灭术。但以下几点需要注意：①化疗前必须通过细针抽吸、活检或腹水细胞学进行病理学诊断，确诊为卵巢癌；②由妇科肿瘤专科治疗时，患者的预后可得到改善，因此，是否选择新辅助化疗，必需由妇科肿瘤专科医生评估，确定患者确实不适合立即接受手术；③尽管新辅助化疗联合中间性细胞减灭术不会影响患者的预后，但支持这一结论的临床研究在试验设计方面仍存在一定缺陷。因此，NCCN专家组指出，只有病变广泛确实无法手术的Ⅲ/Ⅳ期患者才适合在初治时接受新辅助化疗联合中间性细胞减灭术。如果估计肿瘤能够通过手术切除，仍应选择先做手术，手术后再化疗。只有更多更可信的证据支持使用新辅助化疗联合中间性细胞减灭术时，这一方案才可作为首选。

　　3. 初治手术需要遵循的手术原则

　　选择下腹正中纵切口，术中冰冻切片病理检查有助于判断肿瘤的良恶性。

　　（1）病灶局限于卵巢或盆腔：应完成完整的分期手术，因有约30%的病例进行完整的手术分期后分期升级。进入腹腔后抽吸腹水行细胞学检查。然后对腹膜表面进行全面视诊，可能潜藏转移的腹膜组织或粘连组织都要进行病理活检。如果没有明显可见的腹膜病灶，则需进行随机活检并至少包括以下部位：双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下（也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查）。手术过程中应切除子宫、双侧附件、大网膜并尽力完整切除肿瘤保持不破裂。需要保留生育功能者，在符合适应症的前提下可保留子宫和健侧附件。此外，盆腔和腹主动脉旁淋巴结系统性切除术也是分期手术的重要组成部分。盆腔淋巴结切除术的范围包括髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织、闭孔窝内位于闭孔神经前方的淋巴脂肪组织，最好也将髂总血管周围的淋巴脂肪组织一并切除。行腹主动脉旁淋巴结切除术时，需要将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除，上界至少达到肠系膜下动脉水平，最好达到肾血管水平。对于交界性卵巢肿瘤患者，有证据显示淋巴结切除术和大网膜切除术可能发现潜在病灶从而使患者的期别升高，但同时也有证据显示，切除淋巴结并未改善总的生存期。另外恶性性索间质瘤患者的分期手术可不切除淋巴结。

　　（2）病灶达到上腹部：行细胞减灭术，力求使残留肿瘤病灶直径小于1cm，即达到了满意的肿瘤细胞减灭术。术中仍应取腹水或行腹腔冲洗进行细胞学检查，即使这种做法可能不影响卵巢外病变的分期。切除子宫及双侧附件。切除所有受累的大网膜及一切肉眼可见病灶。切除能够切除的肿大或可疑淋巴结。盆腔外肿瘤病灶≤2cm者（即ⅢB期）应切除双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结。为达到满意的减瘤术，可根据需要切除肠管、脾脏、部分肝脏、胆囊、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管，当病灶累及膈下组织时，可行膈肌剥除术。

　　在遵循上述手术原则的基础上，部分I期患者也可通过腹腔镜完成手术，但手术应当由有经验的妇科肿瘤专科医生完成，这种情况常见于预防性卵巢切除术中意外发现卵巢癌时。

　　卵巢恶性肿瘤患者保留生育功能的指征为：所有期别的恶性生殖细胞肿瘤和交界性肿瘤、IA和IC期上皮性卵巢癌、IA和IC期性索间质瘤。除了恶性性索间质瘤进行分期手术时可不切除淋巴结，其他保留生育功能者都必须完成全面分期手术（包括淋巴结切除）以排除更晚期疾病。

　　原发性粘液性卵巢癌并不常见，发现粘液性卵巢癌时，必须对患者进行全面的评估以排除消化道转移癌。粘液性卵巢癌应行阑尾切除术。其他上皮性肿瘤怀疑卵巢肿瘤有可能是转移时也应切除阑尾。

　　上皮性卵巢癌和腹膜癌患者接受细胞减灭术后，如果残留肿瘤体积较小，术中可放置腹腔化疗管以便术后进行腹腔化疗。

　　对于接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术：腹腔穿刺术、胸腔穿刺术、胸膜剥脱术、输尿管支架放置术、肾造瘘术、肠道梗阻解除术、胃造口术、血管内置管术、停留式腹膜腔或胸膜腔插管置管术、肠道支架放置术及可视胸腔镜检查术。

　　4. 完整分期手术后的辅助治疗

　　上皮性卵巢癌患者接受完整分期术后，主要根据肿瘤期别和分化程度来确定后续治疗方案。NCCN指南不推荐根据体外药物敏感试验来选择化疗药物，并建议每化疗2～4疗程后进行评估，以确定化疗疗效。

　　（1）ⅠA或ⅠB期、G1患者因单独手术治疗术后的生存率超过90%，故术后可以不化疗，G2可以观察、也可以接受紫杉醇+卡铂方案静脉化疗，共3～6疗程。ⅠA或ⅠB期、G3和所有ⅠC期及透明细胞癌患者均需接受静脉紫杉醇+卡铂方案化疗，共3～6疗程。

　　（2）Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的患者，术后化疗可选择：①满意细胞减灭术后残余病灶＜1cm的Ⅲ期患者（GOG 172试验结果，腹腔化疗比静脉化疗生存期延长16个月：65.6对比49.7个月，P=0.03，1级证据）和Ⅱ期患者可行腹腔化疗；②静脉化疗。

　　化疗推荐使用紫杉醇类+铂类方案，共6～8个疗程（1级证据）。患者在化疗期间，需要至少每2～3个周期进行1次盆腔检查，如有必要还需进行全血细胞计数（包括血小板）、生化检查和影像学检查，在每次化疗开始前可抽血检查CA125的变化情况。指南推荐的紫杉醇+铂类方案共4种（均为1级证据），分别是①紫杉醇135mg/m2（静脉维持24小时，第1天）；在紫杉醇静脉用药结束后（第2天）使用顺铂75～100 mg/m2腹腔化疗；第8天再使用一次紫杉醇腹腔化疗，60mg/m2（体表面积上限为2.0 m2，），间隔3周，共6疗程。②紫杉醇175mg/m2（静脉维持3小时），随后使用卡铂（AUC=5.0～7.5，静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6疗程。③多西他赛60～75mg/m2（静脉维持1小时），随后使用卡铂（AUC=5.0～6.0，静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6个疗程。④紫杉醇80mg/m2（静脉维持1小时，第1、8、15天），卡铂（AUC=6，静脉维持1小时，第1天），间隔3周，共6疗程。

　　上述化疗方案毒副反应有所不同，多西他赛/卡铂方案主要是中性白细胞减少。紫杉醇/卡铂3周疗方案主要是周围神经感觉异常。紫杉醇周疗方案主要为贫血。腹腔化疗方案主要是粒细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹痛和神经毒性，在初期研究中，因为毒副反应太大只有42%的患者能够完成6个疗程的化疗。后来随着经验的增加，能耐受的患者的比例逐步增加。把顺铂剂量降为75mg/m2或快速输注有助于减少毒性。腹腔化疗也可以用于输卵管癌、原发性腹膜癌和癌肉瘤患者。紫杉醇周疗方案的毒性反应也比3周静脉化疗方案大，退出治疗的比例也较高。但也有研究表明周疗比3周静脉化疗方案能改善PSF（28对比17个月，P=0.0015）和3年生存率（72%对比65%，P=0.03）。

　　目前已有证据显示一线治疗时可使用贝伐单抗进行维持治疗。但是目前的试验结果（尤其是GOG0218和ICON7）只显示一线治疗中加用贝伐单抗只是短期延长患者的无进展生存期（约2.4个月）。由于上述试验尚未公布最终的患者总生存时间，而且支持使用该药的证据质量强度较弱，因此，专家组推荐患者参与临床试验。此外，指南还特别指出，NCCN专家组目前不推荐将贝伐单抗作为与紫杉醇+卡铂联合使用的常规一线治疗药物。

　　5. 未完成全面手术分期时的处理

　　若患者已接受手不完整的分期手术（指子宫、附件、大网膜未切除、分期记录不完整、有可能被切除的残留病灶），应根据肿瘤的期别和分化程度确定后续处理方案。疑为ⅠA或ⅠB期的G1患者，可完成全面分期手术；疑为ⅠA或ⅠB期的G2患者，可选择：①没有可疑病灶，若选择观察不化疗者需完成手术分期，选择化疗6疗程者可不进行手术分期；②有可疑病灶者完成分期手术。ⅠA或ⅠB期的G3患者，或ⅠC期（G1～G3）患者，疑有残留病灶者需完成手术分期，无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。Ⅱ，Ⅲ或Ⅳ期患者，有潜在可切除的残留病灶，行肿瘤细胞减灭术；怀疑有无法切除的残留病灶，可选择直接化疗6～8疗程，也可先行3～6疗程化疗，然后再行全面分期手术，术后再化疗。另外，透明细胞癌均按G3级处理。

　　6. 上皮性卵巢癌患者初始治疗结束后的随访

　　患者达到完全缓解后（没有证据提示存在残留病灶时才可确定为临床完全缓解，需要满足的条件包括：体格检查未发现异常体征、CA125阴性、CT检查未发现病灶且淋巴结最大直径小于1cm），①前2年每2～4个月随访一次，第3～5年每3～6个月随访一次，5年后每年随访一次；②原来CA125或其他肿瘤标记物升高者，每次随访时复查CA125或其他肿瘤标记物；③如有指征，行全血细胞计数和生化检查；④盆腔检查；⑤有指征者行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET检查（支持PET为2B级证据）；⑥有指征者行胸片检查；⑦既往未进行家族史评估者，则需要进行家族史评价。

　　对于Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ期患者治疗结束后达到临床完全缓解者，可选择观察随访或参加临床试验或使用紫杉醇进行维持治疗（2B级证据）。指南推荐的紫杉醇维持治疗方案为：紫杉醇135～175mg/m2,4周疗，共12疗程。Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ期部分缓解或进展者，按照持续或复发性肿瘤处理。

　　7. 随访发现肿瘤复发时的处理方法

　　按照患者既往有无化疗时和复发类型可分为三种情况：①CA125升高或临床复发而既往未接受化疗，可行影像学检查（如临床需要行胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET检查），之后按初始治疗原则处理；②CA125持续升高且既往曾接受化疗，可行影像学检查，之后可选择延迟治疗直至临床复发、立即按复发肿瘤治疗或参与临床试验；③临床复发且既往曾接受化疗，可先行影像学检查，再按持续或复发性肿瘤进行治疗。

　　8. 肿瘤持续或复发时的治疗

　　初始化疗过程中肿瘤进展或稳定者，可选择：①参加临床试验；②支持治疗；③按复发治疗方案进行治疗。

　　对于初始治疗后完全缓解，停止化疗后＜6个月发生复发（铂耐药型）或Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期部分缓解的患者，可选择：①参加临床试验；②按复发治疗方案进行治疗；③观察（2B级证据）。

　　对于化疗停止6个月以上发生复发的卵巢癌患者（铂敏感型），可分为影像学/临床复发或生化复发（CA125升高但影像学未发现复发灶）。对于影像学/临床复发，可考虑二次细胞减灭术，术后再选择：①参加临床试验；②以铂为基础的联合化疗；③按复发治疗方案进行治疗。对于生化复发患者，可选择：①参加临床试验；②推迟治疗直至出现临床复发；③立即按复发方案开始治疗（2B级证据）。新版指南特别指出，强烈推荐复发患者参与验证新药的临床研究。

　　从CA125升高到出现临床复发的中位时间为2-6个月。已有证据显示，CA125升高后立即开始化疗并不能改善患者的预后。内分泌治疗对于接受铂类药物后发生复发的卵巢癌患者治疗效果极为有限，目前，用于CA125升高的复发性患者，只有他莫昔芬等内分泌治疗（2B级证据）。

　　如果患者已连续复发两次，她们再次接受治疗后获益的可能性极小。对于这些患者，处理时要注意遵循个体化原则。

　　对于铂敏感型复发患者，推荐含铂方案化疗（1级证据），首选方案包括卡铂+紫杉醇、卡铂+紫杉醇周疗、卡铂+多烯紫杉醇、卡铂+吉西他滨（已有证据显示该方案可延长无进展生存期）、卡铂+脂质体多柔比星（已有证据显示该方案可延长无进展生存期）、顺铂+吉西他滨。单药化疗首选卡铂或顺铂。

　　对于铂耐型复发性患者，推荐首选非铂类单药化疗，包括多烯紫杉醇、依托泊苷（口服）、吉西他滨、脂质体多柔比星、紫杉醇周疗或拓扑替康。上述药物的活性相似，用药后的缓解率分别为拓扑替康20%、吉西他滨19%、脂质体多柔比星26%、依托泊苷（口服）27%、多烯紫杉醇22%、紫杉醇周疗21%。近期的研究结果显示，拓扑替康周疗毒性反应的发生率及严重程度均低于5天用药，间隔3周方案。

　　对复发卵巢癌可能有效的其他单药包括六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、培美曲塞和长春瑞滨。现有研究显示，使用白蛋白结合型紫杉醇后的缓解率为64%、培美曲塞为14%、异环磷酰胺为12%。

　　对于铂敏感和铂耐药型复发性卵巢癌，贝伐单抗也是一种有效的药物，缓解率为21%。

　　对于无法耐受细胞毒性药物的复发性卵巢癌患者和肿瘤对细胞毒性药物无反应的复发性患者，可接受内分泌治疗，可用药物包括他莫昔芬、阿那曲唑、来曲唑、醋酸甲地孕酮和亮丙瑞林。局部放疗也可作为一种姑息性治疗方式。

　　近期的研究发现，一种名为Olaparib(AZD2281)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂对铂敏感性患者具有显著的活性，但它只对部分化疗耐受性卵巢癌患者有效（与BRCA阴性患者相比，该药对具有BRCA-1和BRCA-2突变的患者更为有效）。

　　9. 化疗原则和化疗药物反应的处理方法

　　（1）化疗总原则

　　a.  鼓励卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者在诊断或治疗时都参与临床试验。

　　b.  任何治疗开始前都应同患者就系统治疗的目标进行讨论。

　　c.  开始化疗前，必须确保患者的一般状态和器官功能能够耐受化疗。

　　d.  化疗患者应接受密切观察和随访，医生必须及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间必须监测患者的血常规及生化情况。医生需要根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗的目标对化疗方案及剂量进行调整。

　　e.  化疗结束后，医生需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。

　　f.  部分NCCN协作中心已经开展了可用来评估化疗敏感性/耐受性的检测项目（有些中心还开展了其它可用于评估化疗效果的检测项目），这些医疗中心可为患者提供多种效果相仿的化疗方案，而开展这些检测的目的是为化疗的临床决策提供参考意见；但是，即便有这些辅助检测方法，结合目前的证据质量和强度，仍不能根据这些检测结果来改变现行的标准化疗方案。

　　（2）初治卵巢癌、输卵管癌及腹膜癌患者的化疗

　　a.  如果患者需要接受化疗，医生必须向其告知目前有多种化疗方式可供选择，包括静脉化疗（IV）、静脉联合腹腔化疗（IP）以及其他处于临床试验阶段的化疗方式（包括不同剂量和给药方案）。

　　b.  如果考虑联合进行腹腔化疗（IP）和静脉化疗（IV），医生有必要告知患者与单独进行静脉化疗相比，联合化疗的毒性反应更为明显（骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和/或严重程度增加）。

　　c.  如果患者适合接受IP+IV联合化疗（顺铂IV，紫杉醇IV+IP）,化疗开始前患者的肾功能必须正常；此外，还需要结合患者所接受IP+IV化疗的用药方案对其进行内科功能评估，如果患者既往有其他内科疾病并且在化疗过程中可能发生病情恶化（如既往有神经病变），这些患者则不宜接受IV+IP联合化疗。

　　d.  患者每次接受顺铂前和用药后都必须进行水化，其目的是通过充分的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后，医生必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应（如肝脏毒性反应和肾脏毒性反应）和其他毒性反应。患者常需要在化疗结束后在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。

　　e.  在NCCN指南最后的讨论章节中，附有原始参考文献，读者可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。

　　f.  医生有必要向患者说明临床研究的开展状况以及患者是否能够参与临床试验，其中涉及的问题可能包括不同临床试验所用的治疗方法及其潜在益处和风险，而这些利弊与患者既往接受的化疗方案数有关。

　　g.  患者接受化疗前有必要了解自身的一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要，医生可就姑息治疗事宜与患者进行讨论，对于部分患者，这种治疗也是一种可选的治疗手段。

　　h.  如果患者既往有铂类药物使用史，当这些患者因复发而再次需要化疗时，无论使用何种药物，只要药物具有骨髓毒性，骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。

　　i.  如果患者已多次使用卡铂和/或顺铂，再次使用时发生致命性过敏反应的风险即会增加。因此，医生有必要向患者告知发生过敏反应的风险、过敏反应的症状和体征；如果发生过敏反应，应该由有处理过敏反应经验的医生对这些患者进行治疗，而治疗也应该在有条件提供必要医疗设备的医院进行。

　　j.  患者因复发而接受化疗时，接诊医生需要熟练掌握化疗药物的代谢方式（是否通过肝脏或肾脏进行代谢）并能确定患者适合使用某种药物（如肝肾功能正常的患者可使用那些药物）。

　　k.  化疗开始前，接诊医生需要就所用化疗放疗方案与患者及其家庭医生进行讨论，讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时，需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症、如何减轻化疗不良反应的严重程度。

　　（3）化疗药物反应的处理方法

　　治疗妇科恶性肿瘤时，药物反应常见于使用铂类药物（发生率为16%）、多烯紫杉醇、脂质体多柔比星、奥沙利铂和紫杉醇（发生率为27%）的过程中。使用紫杉醇类药物时出现的反应主要和药物中含有蓖麻油类乳化剂有关，反应常出现在化疗的前几个疗程中。而使用铂类药物时出现的反应常出现在化疗的中间几个疗程中，首次和末次化疗时反倒不常见。

　　化疗应当在具有急救措施的环境中进行。使用肾上腺素的指征是收缩压＜90mmHg，伴或不伴过敏反应的症状，给药剂量为0.3ml（1mg/ml）。

　　a.  化疗药物反应严重程度分级：

　　轻度，属输液反应，通常由紫杉醇类药物引起，但铂类药物同样也可诱发，患者可表现为颜面潮红、皮疹和瘙痒。

　　中度，最严重的反应为过敏反应，常由铂类药物引起，患者可表现为气促、血压变化并需要干预、呼吸困难、胃肠道症状，如恶心、呕吐等。

　　重度（致命性），具有与中度反应相似的特点，但患者起病急，可出现呼吸功能障碍、严重低血压，也可出现恶心、呕吐等胃肠道症状。

　　b.  使用顺铂过程中出现药物反应时的处理方法：

　　如果患者在首次用药时出现轻度药物反应，可减慢给药速度，停止给药后，这些反应会很快缓解；此外，也可给予抗组胺类药物。初步处理后建议请变态反应专科会诊，如果专科医生认为患者的生命体征仍处于稳定状态，可继续用药，给药前使用抗组胺药（如苯海拉明、羟喹）、糖皮质激素（如甲强龙、氢化可的松）和H2受体阻滞剂（雷尼替丁、法莫替丁）。如果药物反应不是在首次用药时出现，应停止给药并给予抗组胺药，若症状仍无法缓解则给予皮质激素±肾上腺素（肌肉注射），症状继续恶化发生心跳呼吸骤停时，则应及时进行心肺复苏。应尽可能请变态反应专科会诊，并由专科医生评估是否适合继续使用铂类药物。这些患者适合接受脱敏治疗，需要注意的是，相关治疗应当由有治疗经验的专科医生进行。

　　如果患者出现中度药物反应，应立即停药并吸氧、吸入支气管扩张剂、使用H2受体阻滞剂和糖皮质激素，如果有必要可用肾上腺素肌注。建议变态反应专科会诊并对患者进行评估，只有专科医生认为可继续用药时，才能给药。同样这些患者也适合接受脱敏治疗（注意事项同上）。

　　如果患者出现重度药物反应，应立即停药并马上使用肾上腺素肌肉注射，同时吸氧、吸入支气管扩张剂、使用H2受体阻滞剂和糖皮质激素。如有必要可使用生理盐水快速滴注以扩容。建议变态反应专科会诊并对患者进行评估，专科医生最好有脱敏治疗的经验，只有他们认为可继续用药时，才能给药。同样这些患者也适合接受脱敏治疗（注意事项同上）。

　　c.  使用紫杉醇类药物、脂质体多柔比星或生物治疗制剂时出现的药物反应及处理方法：

　　该类药物出现的药物反应与铂类药物导致的反应相似，但中重度患者还会出现胸、腹、盆腔及背部疼痛，并诉有濒死感或感到急剧恐慌或焦虑。

　　使用上述药物时，只要发生药物反应就要立即停药。轻度患者在停药后，症状会很快缓解，也可使用抗组胺药对症治疗，只有当患者生命体征稳定、专科医生认为可用药时，才能减慢给药速度并继续给药，给药前需要进行预防性用药（私用抗组胺药、糖皮质激素和H2受体阻滞剂）。发生中度反应时，还可予吸氧、支气管扩张剂吸入、H2受体阻滞剂和糖皮质激素，必要时可使用肾上腺素肌肉注射，而重度反应患者一般都需要使用肾上腺素。有脱敏治疗经验的变态反应专科医生参与这些患者的评估和治疗是极为必要的。只有他们认为患者可继续用药时才能给药。这些患者都适合接受脱敏治疗（注意事项同上）。

　　（二）交界性上皮性卵巢肿瘤（低度恶性潜能）

　　1．初始治疗

　　任何期别的交界性卵巢肿瘤患者，都可在全面分期后接受保留生育功能的手术。如果患者不要求保留生育功能，则行手术分期或减灭术。手术后，病理检查未发现浸润性种植者，可予观察，如果发现浸润性种植，可选择观察或参照上皮性卵巢癌进行治疗（2B级证据）。

　　交界性卵巢肿瘤患者进行分期手术时，切除淋巴结和大网膜的目的在于明确分期，并不能改善患者的预后。

　　2．既往曾接受手术但分期不完全

　　如果患者接受了分期不完全手术，后续治疗需要结合患者的生育要求。对于无生育要求且无浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植）的患者，可行全面分期手术或观察；对于既往手术发现浸润性种植的患者，可进行全面分期手术，也可进行观察（2B级证据）或参照上皮性卵巢癌进行治疗（2B级证据）。如果患者有生育要求，如果既往手术未发现浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植），可观察或行保留生育功能的分期手术；如果既往手术已发现浸润性种植，可选择：①行保留生育功能的全面分期手术（2B级证据）；②观察（2B级证据）；③按照上皮性卵巢癌进行治疗（2B级证据）。

　　值得注意的是，对于未发现浸润性种植的交界性卵巢肿瘤患者，由于化疗不会改善她们的预后，因此，不推荐这些患者术后接受化疗。

　　3．随访和复发时的处理

　　交界性上皮性卵巢肿瘤患者初治结束后的随访内容包括：①每3～6个月随访一次，共5年，以后每年随访1次；②包括盆腔在内的体格检查；③行保留生育功能手术的患者，如有需要可行超声检查；④如首次确诊时，CA125等肿瘤标记物升高，每次随访时均需复查；⑤如有指征，行全细胞计数和生化检查；⑥单侧附件切除者生育后，考虑完成全面手术（2B）。

　　随访中发现临床复发者，如果条件适合，可行手术探查+减瘤术，对于无浸润性病灶者可观察，有浸润性病灶者考虑参照上皮性卵巢癌治疗（2B级证据）。

　　（三）其他少见病理类型卵巢肿瘤的治疗

　　1．恶性生殖细胞肿瘤

　　任何期别的恶性生殖细胞肿瘤患者初治时都可接受保留生育功能的手术，无生育要求者则行全面分期手术。

　　Ⅰ期无性细胞瘤和Ⅰ期，G1未成熟畸胎瘤患者术后不需要化疗。其他患者均需接受术后化疗。推荐化疗方案：博来霉素30 U/周，依托泊苷100mg/（m2·天）（第1～5天），顺铂20mg/（m2·天）（第1～5天），共3～4个疗程（3个周期为2B级证据）。如考虑使用博来霉素，建议行肺功能检查。对于某些ⅠB～Ⅲ期的无性细胞瘤患者，降低化疗毒副作用至关重要，可考虑给予3个周期的EP（依托泊苷+卡铂）化疗（卡铂400mg/m2，第1天，依托泊苷120mg/m2, 第1～3天，每4周为1疗程）。

　　化疗后临床完全缓解者，可用术前升高的肿瘤标志物作为随访的指标，可每2～4个月复查一次，共2年。随访过程中发现复发和标志物升高，可再次化疗（2B级证据）或给予大剂量化疗加骨髓移植（2B级证据）。再次化疗未达到临床完全缓解，则按照少见病理类型卵巢肿瘤复发治疗方案进行处理。

　　化疗后影像学检查有残留肿瘤，但肿瘤标志物正常者，可考虑手术切除或观察。手术发现为坏死组织，可用术前升高的肿瘤标志物作为随访的指标，每2～4个月复查一次，共2年，后续处理方式同上；手术发现为肿瘤残留时，可考虑使用含铂方案化疗（2B级证据）或观察（2B级证据）；如果为畸胎瘤，当有临床指征时可行CT或其他影像学检查；如果肿物仅为坏死组织，则按照上述随访方案进行随访。

　　化疗后肿瘤标记物仍持续升高且有残留病灶时，可使用TIP(紫杉醇/异环磷酰胺/顺铂)方案或大剂量化疗加骨髓移植，强烈推荐这些患者转诊至专科医院接受治疗。

　　2.  恶性性索间质细胞肿瘤

　　有生育要求的ⅠA/ⅠC期卵巢间质细胞肿瘤患者初治时可接受保留生育功能的手术，无生育要求者则行全面分期手术。需要注意的是，行保留生育功能手术时应完成分期，分期手术中可不切除淋巴结。

　　Ⅰ期、低危患者术后可观察；Ⅰ期中危（肿瘤中包含异质性成分）和高危患者（如肿瘤破裂或低分化），术后可观察或使用含铂方案化疗（均为2B级证据）。Ⅱ～Ⅳ期需接受含铂方案进行化疗（2B级证据）或对局限性病灶进行放疗（2B级证据），化疗首选方案为BEP方案或紫杉醇+卡铂。

　　治疗后临床复发的Ⅱ～Ⅳ期性索间质细胞肿瘤患者，可选择参加临床试验、考虑再次细胞减灭术或按复发治疗。

　　3.  恶性混合性苗勒氏瘤

　　恶性混合性苗勒氏瘤患者应先接受全面分期手术，Ⅰ期术后行化疗（化疗方案参照上皮性卵巢癌诊疗指南），Ⅱ～Ⅳ期或复发者参照上皮性卵巢癌指南治疗。

　　4. 其他少见病理类型卵巢肿瘤复发时可选择的治疗方案

　　恶性生殖细胞肿瘤复发治疗方案包括大剂量化疗加骨髓移植、化疗、放疗和支持治疗。化疗方案包括：顺铂+依托泊苷、多西他赛、多西他赛+卡铂、紫杉醇、紫杉醇+异环磷酰胺、紫杉醇+卡铂、紫杉醇+吉西他滨、依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂（VIP）、长春新碱+异环磷酰胺+顺铂(VeIP)、长春新碱+更生霉素+环磷酰胺(VAC)、紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂(TIP)。

　　恶性性索间质细胞瘤复发治疗方案包括使用芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑）、贝伐单抗（治疗颗粒细胞瘤）、亮丙瑞林（治疗颗粒细胞瘤），也可进行化疗、放疗或支持治疗，化疗方案包括多西他赛、紫杉醇、紫杉醇+异环磷酰胺、紫杉醇+卡铂、他莫昔芬、长春新碱+更生霉素+环磷酰胺（VAC）。