β肾上腺素能受体阻滞剂的基础与临床

第一章 β肾上腺素能受体阻滞剂的基础与临床

　　β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）是20世纪70年代具有里程碑意义的心血管药物，它直接针对心血管受体发挥药理学效应，阻滞心血管病的病理生理重要靶点，开创了心血管病药物靶向治疗的新时代。
　　　　　　　　　　第一节 β肾上腺素能受体阻滞剂的分类、药理学和药物代谢动力学[1]
　　一、β阻滞剂的分类
　　β阻滞剂为一组不同种类的化合物，其基本药理作用为阻断儿茶酚胺对β肾上腺素受体的兴奋作用。β受体至少分为三种亚型，即β1、β2、β3受体。其中β1受体主要存在于心脏、肾脏，而β2受体主要存在于血管平滑肌、肺支气管、肝脏内，心肌内也存在大量β2受体。
　　β阻滞剂按对受体的选择性可分为3种类型：①β1,β2、②β1、③α+β。不同的β阻滞剂对β1或β2受体的阻滞具有相对选择性，此外，某些化合物具有内在拟交感活性，某些具有膜稳定作用，这种药理学特性上的差别决定了β阻滞剂的分类和其治疗特性（表1-1-1）。
表1-1-1  β阻滞剂分类和药理学特点

　　㈠ Ⅰ类：阻滞β1和β2受体
　　也称为非选择性β阻滞剂。包括第一代的普奈洛尔（心得安）和噻吗洛尔，以及第三代的卡维洛尔（卡维地洛）、布新洛尔和拉贝洛尔（柳氨卞心安）。
　　㈡ Ⅱ类：选择性阻滞β1受体
　　第二代β阻滞剂均为选择性，可用于慢性阻塞性肺部疾患（COPD）、周围血管疾患、依赖于胰岛素的糖尿病患者等。但是其对β受体阻滞的选择毕竟是相对的，大剂量的选择性β1阻滞剂仍可阻滞β2受体。支气管哮喘是所有β阻滞剂的禁忌症，但只要没有支气管痉挛的因素参与，COPD患者可以使用β阻滞剂治疗。最近一项研究表明，无论有无COPD，β阻滞剂治疗均可降低心肌梗死患者的死亡率。多数吸烟者可获益于β阻滞剂治疗。为了减少小气管痉挛的危险，应使用高选择性β1阻滞剂。
　　㈢ Ⅲ类：阻滞α、β受体
　　主要为第三代的卡维洛尔（卡维地洛）和拉贝洛尔。对轻、中度高血压、心绞痛有明显疗效；对高血压伴肾功能不全、胰岛素抵抗患者较安全。与普萘洛尔比较有用量较小、疗效更好、不良反应少的优点，与同类药拉贝洛尔比较有用量少、长效的优点。
目前临床上应用的主要是选择性β1阻滞剂和非选择性β/α阻滞剂。比索洛尔（康忻）对β1受体的选择性约为对β2受体选择性的120倍，美托洛尔约为75倍。卡维地洛对β1受体的选择性约为对β2受体选择性的7倍，而约为对α1受体选择性的2～3倍，其具有中度血管扩张作用。
　　二、β阻滞剂的药理学
　　㈠ β受体阻滞效应
　　β受体阻滞效应取决于对受体的选择性，不同阻滞剂由于对肾上腺素受体亚型作用的差异，所产生的生理学效应各异。阻滞β受体后，可以通过减慢心率、降低血压、改善心肌衰竭和功能、增加冠脉血流等效应产生心血管保护作用。心脏主要分布β1受体，支气管主要分布β2受体。实际上同一器官可同时存在受体的不同亚型。如心房以β1受体为主，但同时含1/4的β2受体，人的肺组织中β1:β2受体为30:70，这种比例在不同器官或组织中不尽相同。胰岛β细胞上的β受体属于β2亚型，它受激动时增加胰岛素分泌，非选择性β阻滞剂会延缓低血糖的恢复，而选择性β1阻滞剂较少有此种作用。因此，糖尿病患者需要使用选择性β1阻滞剂。
　　㈡ 水溶性或脂溶性
　　大多数β阻滞剂为脂溶性，常用的只有阿替洛尔、纳多洛尔为水溶性。目前临床大规模的试验结果显示，对于慢性心力衰竭治疗宜选用比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛等亲脂性β阻滞剂，因它们易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心力衰竭患者的猝死率。而亲水性的阿替洛尔则无此作用。对于慢性心力衰竭的治疗，选择性β1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和兼有β1、β2 及α1阻滞剂作用的卡维地洛对慢性心力衰竭死亡率的降低及逆转衰竭心室的重塑作用均相似，但在改善左室功能(LVEF)方面卡维地洛优于美托洛尔。
　　㈢ 内在拟交感活性
　　某些具有内在拟交感活性（ISA）的β阻滞剂，即β受体部分激动剂，可产生弱的激动作用，人体心脏对这些内在拟交感作用的效应较弱，由于激动的作用较弱，往往被其阻断作用所掩盖。具有ISA的β阻滞剂包括醋丁洛尔、吲哚洛尔和卡特洛尔，其中以吲哚洛尔的ISA最强，醋丁洛尔最弱。具有ISA的β阻滞剂可以引起心率加快和心排出量增加，以及血管扩张从而使血压下降。其扩血管作用适用于老年患者、已有周围性血管疾患和慢性阻塞性肺部疾病患者，但因减慢心率不明显，甚至增加心率，故不适用于冠心病患者。临床研究显示，具有ISA的β阻滞剂可增加CHF患者（特别是心功能Ⅳ级者）猝死率。
　　（四） 膜稳定作用
　　目前认为，β阻滞剂通过膜稳定作用产生对心脏抑制和抗心律失常作用。低浓度普萘洛尔（100ng/ml）对犬离体普肯野氏纤维可产生直接的膜稳定作用。另一研究发现低浓度普萘洛尔在阻滞β受体的同时，A-H和R-H间期明显延长，普萘洛尔浓度从100ng/ml增加到500ng/ml时，心内膜单向动作电位时程和QTc间期进行性缩短。高浓度时，心室有效不应期与动作电位时程的比例明显增加。这种膜稳定作用与抗心律失常的关系有待进一步肯定。
　　β阻滞剂与其他类型抗心律失常药物相比，无促心律失常的现象，能降低猝死和总死亡率。因此，2004年ESC提出，β阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药。
　　（五）抗细胞凋亡作用
　　Communal等研究发现，阻断β1受体可以抑制细胞凋亡，但是阻断β2受体却加重细胞凋亡。但是即使已衰竭的心脏，占主导地位的仍是β1受体，因此β阻滞剂选择或非选择阻断作用的整体结果还是减缓细胞凋亡的发展过程。
　　三、β阻滞剂的药物代谢动力学
　　β阻滞剂可根据它们的油水分配系数大小分为三大组：亲脂性、亲水性和水脂双溶性，亲脂性、亲水性β阻滞剂的药代动力学不同[2]。有关β阻滞剂的药物代谢动力学的部分特点见表1-1-2[1]。
表1-1-2  β阻滞剂的药物代谢动力学参数

　　1．亲脂性β阻滞剂  其中普奈洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛具有高亲脂性；美托洛尔为中度亲脂性。很易从胃肠道吸收，吸收率>90%，胃肠道吸收后必须经过肝脏，在药物到达体循环前极大部分被肝脏代谢，称为“首关效应”。所以在体循环中所能获得的量只有30%～50%。由于药物“首关效应”羟化代谢速率不同，造成同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平的差异很大，可达20倍。亲脂性β阻滞剂分布到体内各脏器，容易通过血脑屏障，可发生与其相关的中枢神经系统不良反应，如多梦、幻觉、失眠、疲乏、眩晕以及抑郁等症状。这些药物口服吸收后经门静脉入肝脏，几乎全部被肝脏所代谢而清除，当肝功能受损时易产生药物浓度蓄积中毒。
　　2．亲水性β阻滞剂  如阿替洛尔和纳多洛尔。阿替洛尔、索他洛尔具有高亲水性。醋丁洛尔和吲哚洛尔等为中度亲水性。亲水性β阻滞剂胃肠道的吸收率低，尽管“首关效应”低，但生物利用度也仅为30%～50%。同一剂量在不同个体的血药浓度高峰水平是相对恒定，个体间差异只有3～4倍。亲水性药物不易通过细胞膜，不易通过血脑屏障。静脉注射阿替洛尔后48小时，85%～100%以原药形式从尿中排出，仅少量被肝脏代谢成羟基代谢物和葡萄糖醛酸苷。当肾功能不全时，药物血浆半衰期延长，易产生药物浓度蓄积中毒。
　　3．水脂双溶性β阻滞剂  比索洛尔则兼备了亲脂性和亲水性药物的优点。胃肠道吸收率>90%，肝脏“首关效应”低（<10%），生物利用度为80%～90%。药物血浆半衰期长，经过肝肾双重途径排泄，其代谢清除场所肝肾各占50%。而且比索洛尔在肝脏代谢不受肝药酶抑制剂和诱导剂的影响，药物相互作用影响小，药物在体内能被稳定清除，血药浓度稳定。既可以保持中枢神经系统的药理作用，又减少了中枢神经系统的副作用[3]。见表1-1-3。

第二章 β肾上腺素能受体阻滞剂治疗高血压

第一节 β肾上腺素能受体阻滞剂治疗高血压的机制

    β阻滞剂用于治疗高血压已近五十年，目前认为，其主要是通过阻滞β1肾上腺素受体发挥降压作用，但其作用机制尚未完全阐明，在不同的患者其降压机制可能不同，不同种类的β阻滞剂降压机制不完全相同。非选择性β阻滞剂和选择性β阻滞剂均可以降低血压，但在临床疗效、不良反应发生率方面均有区别。
一．β阻滞剂降血压作用的机制
    β阻滞剂降压作用的机制尚未完全阐明，目前认为主要通过以下几个方面的作用使血压下降（1-3）。
（1）降低心输出量  :这是β阻滞剂发挥降血压作用的最主要机制
（2）降低压力感受器的反应性
（3）抑制肾素－血管紧张素系统
（4）抑制肾脏交感神经活性
（5）抑制交感中枢神经系统
二．不同β阻滞剂发挥降血压作用的特点
（1）非选择性β阻滞剂的降压机制  :非选择性β阻滞剂属于第一代β阻滞剂。无内在拟交感活性、脂溶性的非选择性β阻滞剂如普萘洛尔主要通过其β1阻断作用发挥降压疗效。而药物对β2受体的阻断作用使外周血管收缩，周围血管阻力升高，在一定程度上抵消了心输出量下降对血压的有利影响。而且药物对β2受体的阻断作用是引起药物众多不良反应的主要原因。因此第一代非选择性β阻滞剂目前已经很少用于临床高血压的治疗。
（2）心脏（或β1）选择性β阻滞剂的降压机制  :心脏选择性β阻滞剂属第二代β阻滞剂，包括阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等，主要通过降低心输出量、抑制肾素释放等机制发挥降压作用。心脏选择性β阻滞剂对β2受体抑制作用较弱，因此对外周血管阻力影响较小。但在用药剂量较大时，不可避免地升高外周血管阻力。因此，临床上目前推荐尽量选择β1高选择性的β阻滞剂，在降低心输出量的同时，尽量减少药物对外周血管阻力的不利影响，从而获得更理想的血压降低作用。
（3）兼有a1阻滞作用的β阻滞剂  :属第三代β阻滞剂，包括拉贝洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔等。在阻断β受体的同时对a受体有轻度的阻断作用，一般来说，药物对a和β受体阻滞的比例为1：7～12，因此对β受体的阻断仍然是药物发挥作用的主要机制。尽管卡维地洛等对β受体的阻断作用为非选择性，但由于药物对a受体的阻断作用，在很大程度上抵消了药物对β2受体阻断带来的血管外周阻力增高、支气管收缩等不良反应。因此，不仅具有良好的降压作用，而且不良反应的发生率低，且心脏保护作用也在临床研究中得到了充分证实。
中国医学科学院 中国协和医科大学 阜外心血管病医院高血压诊治中心 : 党爱民 宋卫华
参考文献
1. Morgan TO, Roberts R, Carney SL, Louis WJ, Doyle AE. Beta-adrenergic receptor blocking drugs, hypertension and plasma renin. Br J Clin Pharmacol, 1975, 2(2):159-164.
2. Irving MH, Britton BJ, Wood WG, et al. Effects of beta adrenergic blockade on plasma catecholamines in exercise. Nature, 1974, 248(448):531-533.
3. Distler A, Keim HJ, Cordes U, et al. Sympathetic responsiveness and antihypertensive effect of beta-receptor blockade in essential hypertension. Am J Med,1978, 64(3):446-451.

第二节 β肾上腺素能受体阻滞剂治疗高血压的临床应用

    β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）在高血压治疗领域的广泛应用已有30多年的历史，大规模临床试验证明，β阻滞剂治疗高血压显著降低致死和非致死性心血管事件的发生率，被国内外指南推荐为抗高血压治疗的五大类降压药物之一（123）。
一、β阻滞剂治疗高血压的适宜人群
    内在和/或外在因素导致的交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高的重要机制之一，发生于血压升高之前，表现为中枢交感活性输出增加、心脏及肾脏的去甲肾上腺素释放增加、肌肉交感神经张力增加、神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取减少。研究表明，中青年患者多表现为交感神经活性增高型高血压，其交感活性较血压正常者高2倍。而阻断β受体使高血压患者获益的主要机制是抑制激活的交感神经系统所带来的心血管毒性作用，通过减轻心脏负荷、延长冠状动脉舒张期充盈时间、延缓动脉粥样硬化进展、降低粥样硬化斑块破裂的风险以及有效地逆转左室肥厚实现。
（一）高血压合并冠心病
    冠心病是使用β阻滞剂治疗的强适应证，所有冠心病患者均应该接受β阻滞剂治疗，除非存在β阻滞剂使用的禁忌证。β阻滞剂用于冠心病患者不仅可以改善心肌缺血，缓解心绞痛症状，而且可以显著降低患者的病死率和心血管事件发生率。因此，β阻滞剂是冠心病患者降血压治疗的基础用药，应逐渐增加β阻滞剂的给药剂量，使患者心率降低至50～60次/min。冠心病患者降压治疗的目标是低于130/80mmHg，但目前指南推荐对高血压合并冠心病患者，舒张压应不低于60mmHg。
    在急性心肌梗死（AMI）发生后，患者应在起病后12小时内开始β阻滞剂治疗。MIAMI研究和ISIS-1研究均显示，β阻滞剂治疗使院内病死率降低13%-15%。COMMIT研究将AMI患者随机分为安慰剂组和静脉用美托洛尔后继续口服组，美托洛尔治疗组一个月的再梗死率下降了18%，室颤发生率下降了17%；而静脉β阻滞剂使心源性休克发生率上升30%，心源性休克主要发生于心功能不全给药后0-1天。COMMIT研究的主要问题是在AMI急性期发生收缩性心力衰竭的患者，仍采用静脉β阻滞剂治疗，这是导致患者心源性休克发生率增高的主要原因。而上述临床研究并非针对AMI后高血压的患者进行治疗。因此，在AMI急性期血压明显升高的患者，仍可以考虑静脉β阻滞剂治疗，但应从小剂量开始，缓慢给药，密切观察患者血压、心率和心律，以患者舒张压不低于60mmHg为度，并且只能用于那些不合并收缩性心力衰竭、血流动力学稳定的患者。
（二）高血压合并心力衰竭
    心力衰竭是采用β阻滞剂治疗的强适应证，大量临床研究证明β阻滞剂用于治疗慢性心力衰竭患者，可以使所有原因病死率降低约35％，因此心力衰竭治疗指南推荐，对所有心功能II～IV级的收缩性心力衰竭患者，应采用β阻滞剂治疗，除非存在β阻滞剂应用的禁忌证。
    大多数有高血压病史的患者在出现明显心力衰竭临床表现时，血压往往正常甚至偏低，只有少数患者血压仍偏高。心力衰竭患者合并高血压时，β阻滞剂是降血压治疗的基础药物，这些患者相对于血压正常或偏低的心力衰竭患者来说，对β阻滞剂治疗的耐受能力更强，预后一般较好。在患者心率可以耐受的情况下，β阻滞剂增量的速度可以加快，每5～7天增量一次。多数患者可以耐受药物的目标剂量。
    目前的心力衰竭治疗指南均推荐首先使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），在ACEI使用或达到目标剂量后，开始给予β阻滞剂治疗，CIBIS III研究（6）在1010例收缩性心力衰竭患者比较了先采用ACEI或β阻滞剂治疗对患者长期预后影响的差别，两种治疗方案患者随访期间全因死亡和心力衰竭住院的联合终点无显著差异，提示在心力衰竭患者先采用β阻滞剂的治疗并不增加患者临床事件的发生率。而β阻滞剂先用组一年猝死的发生率较ACEI先用组显著降低（相对危险性下降46%，P=0.049）。因此，在心力衰竭合并血压明显升高的患者，可以同时加用ACEI和β阻滞剂，以期获得最大的临床效益。但即使在血压升高的患者，在开始β阻滞剂治疗时，仍应从最低剂量开始，逐渐滴定至目标剂量，但加量的速度可以稍快。
（三）高血压合并快速心律失常
    β阻滞剂具有明确的抗心律失常作用，可以用于各种心律失常的治疗。β阻滞剂通过降低交感神经张力，提高心室的致颤阈，是预防心脏猝死的有效药物。因此，在高血压合并快速心律失常的患者，β阻滞剂也应该作为降血压治疗的基础用药，在控制血压的同时发挥对心律失常的抑制作用。
    β阻滞剂对心房颤动/心房扑动的预防具有一定效果，更主要的是β阻滞剂是目前指南推荐的控制心室率的首选药物。在合并高血压的患者，β阻滞剂在控制心室率的同时，可以有效地降低血压。在高血压合并快速心室率患者，推荐首先采用β阻滞剂静脉注射，观察心率和血压变化，根据患者对静脉β阻滞剂的反应决定口服用药的初始剂量。多数情况下，需要采用较大剂量的β阻滞剂才能有效地控制心房颤动/心房扑动时运动和静息的心室率。在单用β阻滞剂治疗心室率控制不佳时，可以合用小剂量的地高辛，将静息心室率控制在60～70次/分。
    采用较大剂量β阻滞剂长期治疗控制血压和心室率时，应尽量选择心脏选择性较高的β阻滞剂如比索洛尔，以尽量减少药物与β2受体阻断相关的不良反应（如糖脂代谢异常）的发生。
（四）高血压合并糖尿病
    糖尿病常与高血压同时存在，约70%的糖尿病患者存在不同程度的高血压。糖尿病患者存在交感神经系统功能亢进，常出现在临床诊断糖尿病之前，伴随着糖尿病的发生和发展，并与糖尿病患者的不良预后可能相关。高血压合并糖尿病患者，交感神经功能亢进更为明显。因此，高血压合并糖尿病是β阻滞剂治疗的适应证。荟萃分析结果显示，糖尿病高血压患者接受β阻滞剂治疗后，病死率显著降低，接近非糖尿病患者。一项包括了7391例糖尿病合并高血压（非糖尿病6559例，糖尿病832例）患者的荟萃分析显示，非糖尿病患者接受β阻滞剂长期治疗后，病死率降低38%，而糖尿病组病死率降低48%。由于糖尿病是冠心病的等危症，糖尿病患者的心血管事件危险性增高，因此在接受β阻滞剂治疗后其获益程度超过非糖尿病患者。因此，尽管β阻滞剂在糖尿病患者具有潜在的对糖代谢的不利影响，并可能掩盖低血糖症状，而糖尿病接受β阻滞剂治疗后的获益远远大于药物的不利影响，目前认为糖尿病是β阻滞剂治疗的适应证。
    为减少β阻滞剂治疗过程中对糖代谢的影响，建议采用β1选择性的β阻滞剂如比索洛尔。药物对β1受体的选择性越高，对糖代谢的影响相对越小。
（五）高血压合并肥胖或代谢综合征
    2型糖尿病或代谢综合征的高血压患者，交感神经兴奋性是血压正常个体的2倍（表2-2-1）。高肾上腺素反应性和心率增快与心肌缺血事件的凌晨高发密切相关，而β阻滞剂可以有效地预防清晨心血管事件的发病。
表2-2-1：交感神经兴奋性增强与向心性肥胖、高血压、2型糖尿病有关

    不同类型的肥胖与高血压和/或2型糖尿病患者[肌肉交感神经兴奋性（MSNA）]的心率的校正值（bs/100hb）。
    2007年欧洲高血压指南指出，对高血压合并代谢综合征患者，β阻滞剂不应作为降血压治疗的初始用药，主要是考虑到β阻滞剂对代谢方面的不良影响可能抵消血压下降带来的效益。一些学者对指南的这一建议也提出了不同意见，认为代谢综合征患者常常表现为交感神经功能亢进，β阻滞剂治疗对降低血压、抑制儿茶酚胺的心脏和血管毒性具有重要的意义。因此，当代谢综合征患者存在明确β阻滞剂使用适应证时，如心率持续大于85次/分、心力衰竭、冠心病、快速心律失常等，仍然应当在初始降血压药物选择中考虑使用β阻滞剂治疗。
    在中青年超重高血压患者中进行的4项随机、对照、大规模的临床研究，均使用β阻滞剂作为一线治疗（表2-2-2）。研究结果显示，β阻滞剂在预防冠脉事件方面优于安慰剂和利尿剂。在超重的轻度高血压患者（平均体重指数为27kg/m2）的MRC研究中，虽然治疗后利尿剂组收缩压更低，但普萘洛尔治疗在预防心血管事件方面优于安慰剂和利尿剂，这一结果强烈提示β阻滞剂在交感活性增高的年轻患者，具有显著的预防冠脉事件方面的优势，这些研究结果进一步提示即使在代谢综合征患者，如果存在交感神经系统过度激活，β阻滞剂仍然应该作为治疗的初始选择。
表2-2-2：年轻高血压患者（脉压小）中预防冠脉事件的β阻滞剂一线治疗

（六）高血压合并交感神经活性增高的其他患者
    高血压发病早期伴心率增快者、社会心理应激者、焦虑等精神压力增加者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲亢、高原生活者等，均存在不同程度的交感神经功能亢进，在维持血压的持续升高过程中起重要作用，β阻滞剂用于这些患者通过抑制交感神经系统，在降低血压的同时，缓解焦虑和精神压力、降低围手术期心血管并发症、抑制甲亢时交感亢进状态。
（七）高血压合并慢性肾脏疾病
    β阻滞剂在慢性肾病患者中的应用价值多年来并没有得到广泛的关注。以往的临床研究显示，非选择性β阻滞剂如普萘洛尔通过降低心输出量以及对β2受体的阻断，降低肾血流量和肾小球滤过率（GFR）。但对心脏选择性β阻滞剂的研究显示，药物在降低血压的同时，对肾小球滤过率、血肌酐和尿素氮水平无不良影响。美国黑人肾脏病和高血压研究（AASK）中，将1094例轻中度慢性肾病患者随机分组接受美托洛尔、雷米普利和氨氯地平治疗，并随访4年，GFR的下降速度在三组患者之间并无显著差别，但雷米普利治疗组GFR下降、终末期肾病和死亡的联合终点显著低于美托洛尔和氨氯地平治疗组，高血压肾病的进展显著延缓；美托洛尔治疗组终末期肾病和死亡的联合终点显著低于氨氯地平治疗组。
二、正确选择β阻滞剂
（一）β受体的选择性在长期降血压治疗中的地位
    对β2受体的阻断是β阻滞剂引起主要不良反应的原因。阻断β2受体在外周血管病患者可能促进外周血管痉挛、在哮喘患者诱发支气管痉挛、引起糖脂代谢紊乱等。因此，目前多推荐采用β1选择性的β阻滞剂，以减少β阻滞剂长期应用的不良反应，最大限度地发挥药物的心血管保护作用。
    β阻滞剂对血糖、糖化血红蛋白、胰岛素敏感度、游离脂肪酸、血浆甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的不良影响与药物对β2受体的阻断密切相关。因此非选择性药物如普萘洛尔、噻吗洛尔和纳多洛尔是最常引起这些代谢紊乱的药物，部分β1受体选择性药物如美托洛尔和阿替洛尔对代谢的影响较轻。高度β1受体选择性药物如比索洛尔5～10mg的给药剂量下，与β2受体的结合率很低，对局部血管阻力的影响方面与ACEI相似，并不引起明显的包括血糖、胰岛素敏感度和脂质在内的代谢紊乱。
（二）β阻滞剂的脂溶性与疗效
    有关β阻滞剂脂溶性与疗效之间的关系主要来自对一些大规模临床研究的观察。阿替洛尔是水溶性β阻滞剂，该药是以往进行β阻滞剂治疗高血压的大规模临床研究的主要药物。如前文所述，阿替洛尔在降压治疗中对心血管系统的保护作用、尤其对卒中事件的预防作用不如其他降血压药物显著，人们推测可能与药物的水溶性有关。相反，在脂溶性β阻滞剂进行的降血压临床研究中，如MRC(普萘洛尔)研究、MAPHY（美托洛尔）研究、BHAT（普萘洛尔）研究等，均显示这些脂溶性β阻滞剂在降低血压的同时，具有良好的心血管保护作用。目前有关β阻滞剂脂溶性与药物发挥作用关系的确切机制仍不明确，是偶然的现象还是必然的联系还有待于积累更多的证据予以证实，但根据现有的资料，在高血压的长期治疗中，建议选用脂溶性β阻滞剂。
    由于脂溶性β阻滞剂可以通过血脑屏障，药物对中枢神经系统的作用可能引起倦怠、嗜睡、注意力不集中等不良反应，因此不宜用于从事精密工种、高空作业的患者，对这些患者如需使用，应考虑选用水溶性β阻滞剂。
（三）β阻滞剂对24小时血压控制
    夜间血压水平对心血管事件具有更大的预测价值。因此24小时血压控制对减少高血压的靶器官损害具有重要的意义，特别是对清晨高血压（morning surge）的控制，可以有效地降低该阶段心绞痛的发作和血管事件的发生。阿替洛尔血浆半衰期为6-7小时，血压控制谷峰比值仅为31%，因此每天给药至少2次才能有效地控制24小时血压；酒石酸美托洛尔半衰期为4～6小时，每天也需给药2次；琥珀酸美托洛尔为缓释剂型，每日给药一次对24小时血压有良好的控制作用；比索洛尔半衰期为10～12小时，谷峰比值为78%，每日一次给药可以有效地控制24小时血压，尤其是清晨的血压高峰。
（四）β阻滞剂逆转左室肥厚
    对高血压患者随访20年，发现患者体重指数和血浆去甲肾上腺素水平均可预测左室质量，而且去甲肾上腺素对左心室质量的影响独立于体重指数和收缩压水平。此外与动脉硬化密切相关的中心动脉压升高和脉压增大，通过增加左心室负荷，引起左心室肥厚。中心动脉压升高和脉压增大是左心室肥厚的强有力的预测因子。
    具有β2/β3内在拟交感活性的β阻滞剂，如奈比洛尔、吲哚洛尔和塞利洛尔可改善动脉顺应性；具有α受体阻断特性的拉贝洛尔和高度β1受体选择性的比索洛尔也是如此。β2受体兴奋引起外周血管扩张，改善动脉弹性并降低中心动脉压；而对β2受体的阻断将拮抗药物对血管顺应性的改善作用，从而不能使中心动脉压有效降低，由此可见，对β2受体阻断程度在很大程度上决定了β阻滞剂的靶器官保护作用，也决定了不同β阻滞剂临床疗效的差异。
三、β阻滞剂治疗高血压其他应注意的问题
（一）β阻滞剂作为联合用药的组成部分
    临床研究显示，大约三分之二以上的高血压患者需要联合用药才能使其血压达标，因此，联合不同种类的降压药物是高血压治疗的重要原则。β阻滞剂作为联合用药的组成部分具有重要的应用价值。
(1) β阻滞剂与钙通道阻滞剂的联合：在2007欧洲高血压指南联合用药的六边形中，β阻滞剂的联合治疗方案，与钙通道阻滞剂的联合是唯一的实线，而β阻滞剂与其他降压药物的联合均是虚线连接。β阻滞剂与钙通道阻滞剂分别作用于血压升高的不同机制（交感神经亢进和容量增加），具有协同的降压作用，而且β阻滞剂可以抑制钙通道阻滞剂引起的反射性交感神经兴奋。常用于容量依赖型高血压且需要使用β阻滞剂治疗（合并高交感张力、冠心病、心力衰竭、心律失常等）的患者。如果患者血压仍然不能满意控制，可再加用RAS阻断剂或/和利尿剂。
（2）β阻滞剂与RAS阻滞剂（ACEI/ARB）的联合：由于β阻滞剂通过阻断肾小球致密斑的β1受体，抑制肾素的释放。因此，这种联合治疗中两类药物的作用机制有重叠，被认为不能获得协同的降血压作用，一般不将这种联合以降压的目的单独用于血压的控制，而在三种（与利尿剂合用）或四种药物（与利尿剂和钙通道阻滞剂合用）的联合治疗方案中，常常包含这两类药物。但如果存在应用β阻滞剂的明确适应证时，β阻滞剂与RAS阻滞剂（ACEI/ARB）的联合可以单独应用，当降压效果不佳时，可以再加用钙通道阻滞剂或/和利尿剂。
（3）β阻滞剂与利尿剂的联合：该联合治疗曾经被认为是最有效而经济的降压治疗方案。在2007年欧洲高血压指南联合用药的六边形中，β阻滞剂与利尿剂之间原来的实线连接变成了虚线连接，并且强调应避免将此联合单独用于糖尿病发病的高危患者如肥胖和代谢综合征患者。但是，β阻滞剂与利尿剂的联合价格便宜，降血压疗效明确，而且血压下降是降血压治疗获益的主要原因，尤其对于伴交感活性亢进的盐敏感性高血压患者β阻滞剂与利尿剂的联合仍不失为有效的降压治疗方案，为减少对糖脂代谢的影响，应采用小剂量的利尿剂（氢氯噻嗪6.25～12.5mg）和心脏选择性的β阻滞剂如比索洛尔等，临床研究显示，氢氯噻嗪6.25mg与比索洛尔2.5mg治疗高血压对糖脂代谢无明显不良影响。
    在β阻滞剂与利尿剂的联合用药中，先用那一种药物会显著影响降血压疗效。MRC老年高血压研究表明，当阿替洛尔作为一线药物而利尿剂作为二线药物时，尽管将血压控制到与利尿剂作为一线药物而β阻滞剂作为二线药物的治疗组一样，前者在降低心血管事件和卒中方面与安慰剂比较无明显优势；在利尿剂作为一线用药阿替洛尔作为二线用药组，冠脉和卒中事件下降方面明显优于安慰剂组，至少与钙通道阻滞剂治疗获得的治疗效果相同。此外有证据表明，利尿剂和β阻断剂联合在老年患者能使骨折的风险降低约30%。
（二）老年患者应该停用β阻滞剂吗？
    一般来说，老年高血压多数是容量依赖性、盐敏感型高血压，伴低血浆肾素和低交感神经张力，而且老年人β受体的敏感性和亲和力均降低，通常对利尿剂和钙通道阻滞剂的反应较好，因此在老年高血压的治疗中常常包括这两类药物之一。由于老年患者比年轻患者血压更难控制，尤其是收缩压难以达标，故联合用药在老年患者更为普遍，β阻滞剂作为联合用药的组成部分，仍然是老年患者有效的降压药物，尤其是在使用利尿剂和钙通道阻滞剂后交感神经兴奋性增高，此时加用β阻滞剂可以取得协同的降压作用并抵消前者引起的交感神经兴奋性增高的副作用。在2007年欧洲高血压指南中，仍然提出5大类降血压药物（包括β阻滞剂）均可以作为老年高血压的初始和维持用药。对于长期应用β阻滞剂的老年患者，如果没有用药的反指征，没有理由停用β阻滞剂。对于存在前文所述的β阻滞剂使用明确适应证（如交感亢进、冠心病、心力衰竭、快速心律失常）的患者，须在患者的治疗方案组合中包括β阻滞剂。实际上选择合适的降压药物不是根据患者年龄，而是根据非侵入性的血流动力学检查。如果考虑到长期应用β阻滞剂对代谢的影响，可以选择一种对代谢影响相对较小的药物，如比索洛尔5-10mg。
（三）β阻滞剂的给药剂量
    β阻滞剂的应用不足不仅表现在用药比例低，更主要的是给药剂量不足。而β阻滞剂的心脏保护作用与其给药剂量是直接相关的，尤其在高血压合并冠心病和心力衰竭患者。在很多临床医生和患者看来，应用β阻滞剂后出现心率明显下降是药物不良反应的表现。事实上，这是β阻滞剂临床应用的误区，给药后的心率下降是反映药物发挥疗效的标志，心率下降的幅度在很大程度上反映了药物对交感神经系统的抑制程度。一般来说，β阻滞剂给药后应将患者的静息心率控制在60～70bpm，在治疗前心率较低的患者，给药后应将静息心率保持在50～60bpm。
（四）β阻滞剂对男性生活质量的影响
    男性勃起功能障碍（ED）与心血管系统疾病和糖尿病等心血管危险因素有着密切的关系（31）。近年来的研究发现，高血压并非是引起男性ED的主要原因，而降血压药物的治疗可能与ED的发生相关（32）。以往研究提示，作用于中枢神经系统的降血压药物（如甲基多巴、可乐宁）、β阻滞剂、保钾利尿剂等是引起男性ED的常见药物。有关β阻滞剂对男性ED的影响一直存在不同的观点，有人认为脂溶性的β阻滞剂更容易引起ED，可能与药物容易透过血脑屏障有关；此外具有β2阻断作用的非选择性β阻滞剂可能引起局部静脉血管收缩，影响性功能。在动物实验中，非选择性β阻滞剂如普萘洛尔通过中枢和外周的作用明显抑制动物的性功能。在人类，降血压药物与男性ED的关系越来越得到重视，而β阻滞剂对ED的影响不断被强调。但是，β阻滞剂与ED的直接相关性并不肯定，即使在随机双盲的临床研究中也并没有得到证实（33）。
    心血管病危险因素和心血管病本身可以引起男性ED。目前也没有充分的证据完全否定β阻滞剂对男性ED的影响，尤其是非选择性β阻滞剂对β2受体的阻断作用可能是促使ED发生的因素之一。但是毫无疑问，患者对β阻滞剂药物不良反应的了解、以及由此产生的恐惧和焦虑在β阻滞剂引起的男性ED中可能起着十分重要的作用。因此，在高血压临床实践中，目前应遵循的原则是在男性患者，①应采用心脏选择性β阻滞剂，其β1选择程度越高，可能对性功能的影响越小；②避免对患者强调β阻滞剂对男性性功能的可能影响，并尽量打消患者顾虑，以提高对治疗的依从性；③注意倾听患者在用药后有关性功能异常方面的主诉，必要时进行药物调整或换药。④对合并严重心血管疾病（如心力衰竭、急性冠脉综合征）的患者，由于疾病本身即可导致ED，而且有充分证据支持β阻滞剂对这些患者的重要性，如果使用β阻滞剂后患者ED症状加重，可以对β阻滞剂种类或剂量进行调整以减轻患者症状，但仍应该说服患者坚持服药。
（五）有关β阻滞剂常见的不良反应和减量过程
    β阻滞剂除上述对糖脂代谢的不良影响外，临床上少数患者可见到的不良反应包括：腹泻、恶心、胃痛等消化道症状及多梦、失眠、抑郁等中枢神经系统的反应，后者多见于脂溶性β阻滞剂，少数患者还可出现感觉异常、皮疹等，这些不良反应并不常见，且少因不良反应需停药者，减量或停药后上述症状可消失。极少数患者可出现窦性心动过缓和/或房室传导阻滞，尤其与非二氢吡啶类钙拮抗剂合用时须谨慎。
    β阻滞剂长期应用会引起心肌细胞表面β1受体上调，因此突然停药会导致心率和血压的反跳，严重者可诱发高血压危象、急性冠脉综合征等心血管急症。因此，在β阻滞剂长期使用过程中应避免突然停药。如果必须停药，应该逐渐递减剂量。

第三章β肾上腺素能受体阻滞剂治疗冠心病

　　β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）通过抑制肾上腺素能受体，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量，防止儿茶酚胺对心脏的损害，改善左室和血管的重塑及功能，达到使心绞痛发作次数减少、疼痛减轻的目的，并通过削弱交感神经活性所致的负面影响，阻滞心肌梗死后心脏重塑的病理过程。
　　归纳起来，β肾上腺素能受体阻滞剂（β阻滞剂）治疗冠心病的主要作用机制有以下几个方面：1、降低心肌耗氧量，抗心肌缺血作用；2、 抗心律失常及预防心源性猝死的作用；3、保护血管功能，包括(1)稳定冠状动脉粥样斑块和防止血栓形成^[1]；（2）减少血管内皮和平滑肌细胞损伤 ；（3）抑制血管平滑肌细胞增生和迁移 ；4、 减少缺血再灌注损伤，包括(1)抗氧自由基^[2]；（2）减轻钙负荷；（3）抑制中性粒细胞浸润； 5、延缓心肌梗死后心室重塑和改善心功能^[3，4]
　　β阻滞剂在冠心病的治疗上应用广泛，其具有较强的降低心肌耗氧作用和拮抗儿茶酚胺的致心律失常作用，提高心室颤动阈，抗血小板和减轻心脏血管损害，降低心肌再梗死率，改善心肌梗死后左室重构。美国心脏病学学会和心脏协会(ACC／AHA)和欧洲心脏病协会(ESC)制定的《稳定型心绞痛治疗指南》指出，β阻滞剂应作为慢性稳定型心绞痛的首选治疗，认为其作用有：一是预防心肌梗死和猝死，从而提高生活质量；二是减轻症状和缺血发作。多项研究结果指出，急性心肌梗死早期应用β阻滞剂可明显降低死亡率和再梗死率^[5]。β阻滞剂能缩小梗死面积、减少致命性心律失常、缓解疼痛和降低包括心源性猝死在内的死亡率^[6]。ISIS-1研究还证实，其对预防心肌梗死早期的心脏破裂和电机械分离可能具有特殊功效。
　　β阻滞剂在心血管病的预防和治疗方面起着重要作用，其通过拮抗儿茶酚胺这一核心机制，对心脏疾病起着不容忽视的保护作用。各种证据证实在治疗高血压和心肌缺血的药物中，β阻滞剂疗效卓著。β阻滞剂不仅能够降低心肌梗死急性期的死亡率，而且能降低梗死后患者的总死亡率、心血管死亡率、猝死率和非致死性再梗死的发生率。β阻滞剂的心脏保护作用不仅仅局限在抗心律失常作用和降低心肌供氧需求方面。它与阿司匹林直接抗凝途径不同，可通过减少冠状动脉粥样斑块的破裂和减少血栓的蔓延发挥间接抗血栓作用。虽然其心脏保护的确切机制尚需进一步研究，但它和阿司匹林是目前降低心肌梗死后患者总死亡率和心肌梗死再发率的最重要手段。
浙江大学附属第二医院心脏中心 王建安 李佳慧
参考文献
1.     Rabbani R. Topol EJ.Strategies to achieve coronary arterial plaque stabilization. Cardiovasc Res, 1999. 41(2): 402-17.
2.     Dandona P et al. Carvedilol inhibits reactive oxygen species generation by leukocytes and oxidative damage to amino acids. Circulation, 2000. 101(2):122-4.
3.     Jurgensen JH et al.Limitation of myocardial infarct size in patients less than 66 years treated with alprenolol. Br Heart J, 1981. 45(5): 583-8.
4.     Johansson BW.  A comparative study of cardioselective beta-blockade and diazepam in patients wtih acute myocardial infarction and tachycardia. Acta Med Scand, 1980. 207(1-2): 47-53.
5.     Antman  EM et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). Circulation, 2004. 110(5):588-636.
6.     Yusuf S et al.  Beta blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials. Prog Cardiovasc Dis, 1985. 27(5): 335-71.

第一节 β肾上腺素能受体阻滞剂在慢性稳定性心绞痛中的应用
β阻滞剂广泛应用于慢性稳定性心绞痛的长期维持治疗，防止急性缺血事件的发生。β阻滞剂竞争性抑制内源性儿茶酚胺与心脏β1受体结合，通过减慢心率，降低心肌收缩力和减小后负荷来降低静息和运动时的心肌负荷和氧耗。β阻滞剂可以与硝酸酯类或钙离子拮抗剂联用，充分利用各种药物的不同药理学机制。另外，联合应用β肾上腺素阻滞剂可以缓解由其他抗心绞痛药物引起的反射性心动过速。

1.        β阻滞剂在慢性稳定性心绞痛中的应用证据

　　β阻滞剂治疗心肌梗死后患者的临床试验结果显示心血管病死亡和再梗危险性降低了30% [1]。多种β阻滞剂对死亡率的荟萃分析显示，心肌梗死后患者长期接受β阻滞剂二级预防治疗，可降低相对死亡率24%[2]。β阻滞剂对无心肌梗死或高血压的稳定性心绞痛的患者的研究仅有少数随机对照研究。有内在拟交感活性的β阻滞剂心脏保护作用较差。
　　TIBET研究[3]和WCN研究[4]、ASIST试验[5]等研究结果显示：阿替洛尔和硝苯地平两种药物单独应用或联合应用均能明显改善运动和日常生活中心肌缺血。两种药物间没有显著差异，联合用药稍优于单独用药。TIBBS试验 [6]比较比索洛尔和硝苯地平对慢性稳定性心绞痛患者短暂心肌缺血的效果。结果显示：在1期试验中，比索洛尔和硝苯地平治疗均显著减少每48小时短暂性心肌缺血事件次数和每48小时总体缺血时间，比索洛尔与硝苯地平疗效之间存在显著差异（p < 0.0001）。比索洛尔将基础心率99.5±1.2次/分降低到13.7±1.4次/分 (P<0.0001) 。硝苯地平不改变心率。2期试验中将药物剂量加倍后产生轻微进一步效应。仅比索洛尔通过降低清晨短暂性缺血事件峰值（降低峰值68%，8：00到8：59）表现出明显的生理周期效应。两种药物均降低慢性稳定性心绞痛的短暂心肌缺血发作次数和持续时间。比索洛尔在剂量加倍后和降低缺血事件清晨峰上比硝苯地平明显有效。另一个双盲、随机、交叉试验[7]结果显示比索洛尔和二硝酸异山梨醇均能减少心绞痛发作和硝酸甘油用量，但比索洛尔效果更明显。
　　循证医学提示β1阻滞剂美托洛尔或比索洛尔能够减少伴有心力衰竭的稳定性心绞痛患者的心脏事件[8，9]。卡维地络，一种非选择性β阻滞剂阻滞剂具有阻断α1受体的作用，也能够降低伴有心力衰竭的稳定性心绞痛患者的死亡危险和心血管病原因的住院率。
　　二．欧美及中国慢性稳定性心绞痛治疗指南中β阻滞剂的地位
　　无论是ACC/AHA还是ESC还是中国有关慢性稳定性心绞痛的治疗指南中均建议β阻滞剂作为患者常规治疗的首选药物[10-13] 。
　　2002年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指南中[10]，在β阻滞剂治疗慢性稳定性心绞痛疗效方面指出各种β阻滞剂均可用于治疗高血压和心绞痛。各种β阻滞剂的抗心绞痛效果似乎相同。对于慢性劳力型心绞痛，这些药物能够降低运动中率-压乘积，延迟或避免运动中心绞痛的发作。在治疗稳定性心绞痛中，传统的方法是采用剂量滴定的方法，将心率降至55-60 bpm，严重的心绞痛可降至50 bpm，只要不出现心动过缓导致的症状或心脏传导阻滞。β阻滞剂能够限制稳定性劳力性心绞痛患者运动中心率的增加，使之不超过诱发心绞痛心率的75%。同时具有α受体和β受体阻滞作用的制剂同样有效。β阻滞剂在控制运动诱发的心绞痛方面有明确的疗效。心肌梗死后经过血运重建的稳定性心绞痛患者需要用β阻滞剂抗心绞痛治疗的患者显示出能够有效控制症状和无痛性心肌缺血。高血压无明显冠心病老年患者，β阻滞剂作为一线用药与利尿剂相比对预防心血管死亡和全因死亡无效。然而，对老年性稳定性心绞痛患者β阻滞剂仍然是首选的抗心绞痛药物。
　　在治疗心绞痛时β阻滞剂常常与硝酸盐类合用。硝酸盐类常增加交感神经张力引起反射性心动过速，而合用β阻滞剂可减轻此副作用。而β阻滞剂减慢心率导致的潜在性增加左心室容积和舒张末压力的副作用可通过合用硝酸盐类抵消。因此，β阻滞剂与硝酸盐类联合治疗优于二者单独用药。
　　β阻滞剂还可以与钙拮抗剂合用。选择与缓释或长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用 。β阻滞剂可以抵消这些钙拮抗剂增加心率的副作用。β阻滞剂与维拉帕米或地尔硫卓合用应慎重，因为，可能发生严重的心动过缓或房室传导阻滞。当与大剂量维拉帕米或地尔硫卓合用时还可能导致乏力。
　　变异性心绞痛的发病机制主要是一支或更多的冠状动脉痉挛,而β阻滞剂可能恶化冠状动脉痉挛，