认识消化疾病的系统外表现

                    GERD食管外合并症 

   随着检测技术的进步，人们进一步认识到GERD的多种合并症表现。2006年，蒙特利尔GERD全球共识指出，GERD的主要症状是反流、胃灼热及胸骨后疼痛。由于反流物刺激，可引起食管和食管外合并症。食管合并症主要包括反流性食管炎、巴雷特（Barrett）食管以及食管腺癌。食管外合并症则分为与反流相关的，包括哮喘、咳嗽、喉炎、龋齿，以及可能与反流有关的，包括咽炎、鼻窦炎、特发性肺纤维化以及复发性中耳炎等。　
　　潘国宗等于上世纪90年代在北京地区18~70岁普通人群中进行的随机分层调查显示，有反流症状的人群更易出现气道症状。　
　　国际上也有许多类似的报告，例如，德沃（DeVault）等对2200例25~74岁居民的问卷调查显示，在患有GERD，尤其是频繁反流的人群中，出现气管炎、声音嘶哑的比例显著高于无GERD者。　
　　几种常见食管外表现　
　　哮喘与GERD　
　　哈费曼（Havemann）等系统回顾了1966-2006年间发表的GERD与哮喘相关研究。对28项满足纳入条件的研究分析显示，哮喘患者中59.2%有GERD症状，对照组为38.1%。哮喘患者中食管异常酸暴露、糜烂性食管炎和食管裂孔疝的发生率分别为50.9%、37.3%和51.2%。GERD患者哮喘平均发病率为4.6%，而对照组为3.9%。　
　　此外，哮喘患者发生GERD总的优势比（OR）为5.5 [95%可信区间（CI）1.9~15.8]，而GERD患者中发生哮喘的OR为2.3（95%CI1.8~2.8）。其中一项纵向研究显示，哮喘诊断与随后的GERD诊断显著相关[相对风险（RR）1.5，95% CI1.2~1.8]，而另2项评估GERD是否发生于哮喘之前的研究未取得一致结果。　
　　咳嗽与GERD　
　　研究显示，10%~40%的成年人慢性咳嗽与GERD相关。迪亚德（Diaaeldln）对80例持续咳嗽患者研究提示，55%的患者食管pH监测阳性，这与既往研究中52%的慢性咳嗽由GERD引起的结论相一致。　
　　贾斯佩森（Jaspersen）等的一项研究纳入6215例有胃灼热症状的患者，随访5年，32.8%出现食管外表现，反流性食管炎（RE）组发病率高于非糜烂性反流病（NERD）组，分别为34.9%和30.5%。在GERD患者中咳嗽总发病率为13%，喉炎为10.4%，哮喘为4.8%，胸痛为14.5%。　
　　咽喉炎、声嘶与GERD　
　　研究表明，与GERD相关的喉部合并症约占全部耳鼻喉症状的10%。患者主诉喉部干燥、声音嘶哑、清嗓、吞咽困难、咳嗽等。瓦伊德（Vaed）报告，55%~79%的声嘶患者有异常食管酸暴露。50%~60%慢性咽喉炎及难治性咽痛可能与GERD有关。理查德（Richard）等报告，就诊于耳鼻喉科的患者中有4%~10%与GERD有关。　
　　OSA与GERD　
　　肖高辉等在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者中观察到更多的反流事件，且抗反流治疗可减轻患者的呼吸暂停症状。钟旭等观察到，用正压通气治疗可以减轻OSA患者的呼吸暂停，也可减轻反流事件。由此可见，OSA与反流病之间有着密切的关系，也有互为因果的关系。

　　可能的机制　
　　GERD与其食管外表现的因果关系尚不清楚。大多数相关研究为横断面或病例对照研究，不能给出时间上的先后关系，而这恰恰对判断因果关系非常重要。有2项研究考虑了时间顺序。GERD越严重，越容易出现哮喘，而哮喘越严重，GERD症状也越易出现，但仍不清楚两者的因果关系。一项长期研究显示，哮喘诊断与随后的GERD诊断显著相关。大多数针对GERD治疗的研究并未显示出治疗对食管外症状有改善作用。　
　　目前关于GERD出现食管外表现的相关机制有两种观点，一种是微吸入，另一种是迷走神经反射，两者均可引起气道高反应。此外，上食管括约肌压力减弱及咽食管活动不协调也可能是气道症状的原因。　
　　在GERD与哮喘相关性研究中，有学者检查了患者痰内细胞及细胞因子，发现GERD引发的哮喘不同于支气管哮喘，前者是炎症，后者是过敏。　
　　GERD伴慢性咳嗽可能与食管远端酸化、咳嗽反射的敏感性增加有关。有学者推测，在GERD患者中，微吸入刺激喉部或反流物触发迷走神经反射可能引发咳嗽。　
　　该如何认识？　
　　对于有哮喘、咳嗽、声嘶和喉炎的患者，均应注意有无GERD可能，应观察有无胃灼热、反酸、反食等GERD症状以及有无GERD高危因素。此外，还应注意食管外症状出现的时间、体位及其与进餐的时间关系等。对咽喉部胃蛋白酶的检测有助于反流相关气道疾病的诊断。多导电极pH监测有利于诊断高位反流及食管咽喉酸反流。　
　　随着检测方法的改进，如无线pH及阻抗监测技术的出现，可更好地理解一过性下食管括约肌松弛（TLESR）时的反流症状及其与GERD食管外表现之间的关系。　
　　目前已认识到非酸反流在GERD食管外合并症中的作用。安德森（Andersson）研究显示，食管咽反流发作时pH≥5，多于餐后立位时出现，且可有喉部症状的出现。另有研究显示，患者的咳嗽与非酸反流有关，对50例持续咳嗽患者进行pH联合阻抗监测发现，尽管患者采用质子泵抑制剂（PPI）治疗，仍有26%有咳嗽症状。

                          丙型肝炎的神经系统合并症
　　● 40%～74%的丙肝病毒（HCV）感染患者在病程中至少有一种合并症。在许多无肝脏症状的患者中，肝外合并症可能是HCV感染后出现的首发症状。　
　　● HCV感染合并症包括肾脏、皮肤、血液系统疾病，风湿性疾病以及神经系统疾病。而神经系统合并症又表现为中枢神经与外周神经系统症状。　
　　● 丙肝外周神经系统症状与冷球蛋白（CG）及血管炎有关。　
　　● 横贯性脊髓病变及认知障碍与HCV感染可能有关，还需要进一步研究加以证实。　
　　● 目前尚缺乏相关的治疗指南，大多数此类患者对糖皮质激素、环磷酰胺及干扰素（IFN）的应答良好。　
　　外周神经系统合并症　
　　流行病学　
　　研究表明，外周神经系统病变是HCV感染所致神经系统合并症中最为常见的。研究显示，HCV感染者外周神经合并症的发生率为8%～10.6%。在未经治疗的HCV感染者中，10.6%具有外周神经系统病变的临床证据，另有4.7%的患者虽无临床证据，但有相关的电生理学证据。这提示，对于此类患者的外周神经系统合并症，仅靠临床评价会造成漏诊。　
　　丙肝合并神经病变多为远端对称性多发性感觉神经障碍、单一神经多发病变或单一神经病变，起病可为急性、慢性或慢加急性，但以亚急性最常见。　
　　神经功能失常先以非对称性的感觉异常开始，后逐渐表现为对称性。在发病过程中，下肢远端症状较近端明显。血小板破坏性血管炎引起的疼痛性紫癜以腿部远端较多见。　
　　发病机制　
　　近来发现，感染HCV的冷球蛋白血症患者可出现多发性脱髓鞘疾病、单纯运动轴突病变、细神经纤维病变及颅神经病变。　
　　神经病变的类型及严重程度均基于对发病机制的假设。有研究发现，CG阳性患者常表现为中重度多发性神经损伤，而CG阴性患者则倾向于轻中度单发或单一神经的多发性损伤。结节性多动脉炎患者常表现为四肢末端的急性、重型单一感觉-运动神经的多发病变。多发性脱髓鞘性神经病可能与HCV在淋巴细胞中的增殖有关。　
　　神经病理学检查显示，HCV感染相关的神经病变包括：轴索变性、神经丛缺乏轴突、脱髓鞘病变以及单核细胞浸润形成的小血管炎。与CG相关的神经病变患者补体C4以及补体CH50水平较低，补体C3正常，类风湿因子水平较高，而在CG阴性患者中则无此现象。　
　　进一步研究需要检测HCV感染、免疫与病理学变化以及神经病变形式之间的关系。现有的研究多存在方法学方面的不足，如样本量偏小、选择偏倚以及受到临床和生物学检查的限制等。　
　　治疗　
　　目前，尚缺乏针对HCV并发神经病变的特异、有效的防治指南。对于特异治疗模式的利弊尚有争议。通常，皮质激素和（或）联合干扰素α和利巴韦林治疗被认为是轻到重度神经病变的治疗选择。　
　　由于长期应用皮质激素与血清CG和HCV RNA水平升高有关，因此应慎用或短期应用皮质激素。也有应用干扰素α治疗HCV感染所致神经系统病变的报告，但患者的神经系统病变与治疗药物的剂量及中止药物治疗关系不大。　
　　对于应用聚乙二醇干扰素治疗的患者，尚须进行治疗前后的评估。对于这些患者，尚无经临床及电生理学检查证实的新发外周神经病变或原有病变加重。这提示，与该药物治疗相关的神经病变并不常见。　
　　对于治疗无应答的患者，可采用静脉内注射免疫球蛋白或血浆置换术治疗。但也有学者报告，1例患者接受静脉内注射免疫球蛋白治疗2个月无效。对于血管炎累及多器官的神经病变进展患者，可应用皮质激素联合环磷酰胺治疗。　
　　一些非对照研究显示，抗CD20单克隆抗体有望用于治疗，但值得注意的是，该疗法在治疗有效患者中可引起血清病毒复制水平升高。可以推测，抗CD20单克隆抗体对免疫球蛋白水平的影响减小了天然防御系统对HCV复制的抑制作用。　
　　总之，尚需要更多的研究，来证实和筛选HCV感染并发神经系统病变患者的最佳治疗策略。　
　　中枢神经系统合并症　
　　休克　
　　与HCV感染相关的休克主要来自病例报告。休克可以是HCV感染的首发症状，缺血性和失血性休克均可出现。此类患者相对年轻，无高血压及休克危险因素。影像学检查显示，脑室周围或更广泛的区域有白质的损害。有研究发现，在非高血压脑出血的患者中，HCV感染率明显较高，此类患者的凝血功能障碍也可能与肝脏疾病有关。　
　　HCV感染性休克通常与CG和血管炎有关。在HCV感染并发休克的患者中，46%有抗心磷脂抗体升高。另有1例HCV感染并发休克的患者出现抗心磷脂抗体升高。通过检测HCV合并人获得性免疫缺陷病毒（HIV）感染者的脑脊液，发现HCV可能会直接感染大脑。　
　　横贯性脊髓病　
　　与HCV感染相关的横贯性脊髓病多来自病例报告，尚不能得出确定结论。但通常，此类患者会再发对称性或非对称性轻度横贯性脊髓病，并可累及运动、感觉神经及膀胱等。脊柱磁共振（MRI）检查可见多段脊髓功能异常。伴共济失调的单纯感觉症状可能是仅有的或初发的症状。一些患者还伴有单纯的外周运动神经病变，但其脑MRI无异常发现，此类患者通常CG阴性。　
　　一些病例的脑脊液检查显示，蛋白轻度增高，细胞增多，寡克隆带消失。HCV相关表现为，血清或脑脊液中出现HCV抗体或HCVRNA。研究发现，部分患者的视神经脊髓炎（NMO）特异性抗体消失，但也有些复发患者出现这类抗体。患者应用皮质激素治疗有效，部分患者也可采用IFN α和免疫球蛋白。　
　　大样本连续性研究对于确定患者的常规治疗方案很有必要。更重要的是，需要进一步确定HCV感染与脊髓病变的关系。NMO不一定在所有患者中都出现，常见的典型NMO还可累及多段脊髓。　
　　对NMO抗体阴性患者的研究显示，尽管有纵向延伸性脊髓炎（LETM）及一种复发原因，NMO抗体仍为阴性，这提示，对于此类患者，除考虑NMO异常外，还应将诸如HCV感染等因素考虑在内。　
　　对于NMO和HCV抗体阳性患者的诊断也存在一些问题，例如对无视觉异常的横贯性脊髓病复发患者，NMO抗体诊断是否特异？是否有必要检查HCV感染者横贯性脊髓病复发及NMO抗体？　
　　神经精神病　
　　研究显示，在排除吸毒、抑郁、药物、肝硬化、代谢及神经异常等因素后，与正常人相比，HCV感染者心理角色定位更差。虽然目前对认知缺陷与HCV感染的关系尚不清楚，但可见相关神经影像学异常。　
　　在CG阳性HCV感染者中，MRI检查显示，其室周白质有高密度信号，MRI质子波谱检查显示，一些HCV感染者基底节及白质中胆碱增多。但这些检查结果并不具特异性，与认知障碍的关系也不清楚。有趣的是，在患者尸体脑组织解剖中发现HCV RNA阴性，考虑其HCV是脑内的一种特殊变异体，可能是以复制中间体或单体形式存在。对于这一观点尚须研究加以证实。　
　　脑脊髓炎　
　　有研究报告，1例并发脑脊髓炎及脊髓硬化的HCV感染患者最终死亡，尸体解剖发现，其脑组织及血浆中均检测到HCV RNA。　
　　另有研究发现，1例经输血传播的HCV感染患者，在确诊后第50天,被诊断出急性进展性脑脊髓膜炎。可以假设，其临床表现与自身免疫反应有关，该患者对糖皮质激素治疗的应答良好。

                          幽门螺杆菌的胃外感染       
　　幽门螺杆菌（Hp）是一种几乎与人类同步进化的细菌，Hp感染与慢性胃炎及消化性溃疡的关系已经深入到消化科医师的头脑中且转化成了临床实践，似乎在科学上已出现审美疲劳。但实际上，还有很多Hp相关的学术问题尚未解决，诸如细菌定植与胃肠黏膜免疫的相互作用、疫苗开发、细菌功能基因组及其在微生物学科中的价值等等。本文谨就Hp胃外感染相关的几个临床问题进行简单总结。

　　● Hp与小肠和大肠黏膜的上皮具有一定的黏附能力，虽然这种黏附能力较与胃黏膜上皮的黏附能力弱。目前还缺乏Hp定植于胃外黏膜上皮的直接形态学证据。
　　●
在胃外Hp研究中还存在一些疑问，例如Hp是过路菌还是固有菌？细菌与口腔及肠道上皮有否形成特定的黏附机制？甚至更进一步，两者相互作用的配体受体是什么？只有这些问题的明确，才能够终结关于口腔及肠道中是否存在Hp的争议。

　　● 目前欧洲和中国有关的Hp感染诊治指南已经将ITP列为根除Hp的适应证，相信这将是防治Hp感染相关胃外疾病的一个良好开端。
　　胃外消化道的Hp感染
　　口腔Hp感染
　　早在Hp被发现不久，就有人在胃病患者口腔（在严格意义上，口腔不属于消化系统，为叙述方便，将其归入消化道——编者注）中检出了该菌。
　　在流行病学方面，
沈丽娟等发现，中国青年和儿童口腔Hp检出率较高，在年龄较小的组中，乡村儿童检出率高于城市儿童，提示感染可能与农村儿童卫生习惯较差有关，接近成年后，两组无明显差异。这可能支持Hp的经口传播机制。在致病方面，刘颖等发现幼儿园儿童龋齿发生率与口腔Hp检出相关。高静发现牙周炎患者Hp检出率高于正常人。

　　另一些治疗相关研究证实，根除Hp对口腔疾病有益，比较公认的疾病是复发性口腔溃疡，与口腔Hp持续阳性患者相比，口腔Hp阴性及虽然阳性但成功根除Hp的患者溃疡发作间隔延长，症状明显减轻。

　　有研究者报告，口腔Hp与同个体的胃内Hp或根除后胃内复发的Hp多为同一株细菌。目前的Hp根除方案多考虑胃内微环境及药物本身代谢特点，对于口腔Hp感染，常规方案更难根除，因此有人怀疑口腔Hp感染是Hp根除治疗失败、感染复发的根源。有学者发现，对于口腔Hp阴性者，常规抑酸剂与两种抗生素的三联方案可使超过90%的胃Hp转阴，而对于口腔Hp阳性者，胃Hp转阴率<70%。

　　肠道Hp感染
　　与口腔一样，在大肠黏膜也可检出Hp。虽然Hp自胃排出后的代谢降解模式尚不明确，但采用血清学技术在粪便中可检出Hp抗原已是常识，因此在粪便或肠黏膜检出Hp
DNA也不足为奇。
　　有学者采用聚合酶链反应（PCR）技术在肠黏膜活检标本中检出了Hp DNA，且阳性率很高。但另有研究显示，肠黏膜检出的Hp DNA不尽是胃Hp的代谢产物，因为在胃Hp阴性者肠黏膜中也可检出Hp DNA，且获得同时采用两对分别来自尿素酶和16sRNA基因引物扩增测序研究的证实。有意思的是，克罗恩病患者肠黏膜的Hp检出率高于对照者，在小肠到大肠的不同肠段均可分离出Hp活菌。

　　我们采用螺杆菌属特异16sRNA引物扩增并测序，在60例肠黏膜有溃疡患者中发现，溃疡病变黏膜的Hp阳性率显著高于正常对照黏膜。
　　胆道Hp感染
　　由于Hp难以在碱性的胆汁中存活，因此Hp致病谱中并不包括胆汁反流性疾病。
　　但作为开口于肠道的胆管系统，人们也在其中检出了Hp DNA。有研究者发现，9.3%～11.6%肝外胆管结石患者胆汁中可检验出Hp DNA，而在胆囊管及肝内胆管结石者中未检出。还有研究者发现螺杆菌DNA在恶性胆系疾病（胆囊与总胆管癌）中的检出率（86%）高于良性胆系疾病（53%），且除Hp外，还检出了胆螺杆菌（H.bilis）DNA。

　　目前普遍认为Hp在胆道难以定植，胆道Hp来源于十二指肠的逆向污染，目前也无胆系检出Hp活菌的报告。另有学者发现，原发性胆管硬化患者胆管上皮中Hp细胞毒素相关蛋白（cag）A基因的检出率（28%）显著高于对照组（9.7%）。因而认为包括Hp在内的十二指肠内容物逆流入远端胆管可能与该病有关。

　　Hp与变态反应性疾病
　　特发性血小板减少性紫癜
　　根除Hp可缓解特发性血小板减少性紫癜（ITP）的症状，疗效较显著的研究多来自日本。一项包括欧洲多个国家患者的研究也显示，ITP患病时间较短、症状较轻者对根除Hp反应较好，血小板计数升高且能维持2年以上，再次感染Hp则血小板计数再次降低。我国学者张学忠和王冬梅也报告，根除Hp感染可增加ITP患者血小板计数，并可维持较长时间。

　　由于Hp不可能和外周血液成分直接接触，人们怀疑是Hp抗原启动了系统性的免疫反应。有研究显示，Hp感染可破坏血小板的自身免疫原性，根除Hp可降低外周血抗血小板抗体滴度，对根除Hp治疗有反应者的血小板抗体滴度降低，而无反应者变化不明显。

　　在体外，Hp菌体成分可直接刺激血小板凝集。有学者报告，Hp菌（26695和KMT3）可诱发血小板凝集。须指出的是，cag免疫优势抗原（PAI）似乎与诱发血小板凝集能力无关，因为26695是cag PAI阳性，而KMT3是cagPAI阴性。
　　也有一些相反的报告。有研究显示，根除Hp并不能增加ITP患者的血小板计数。如前面所提，西方人的疗效不如日本人，在东亚国家的研究中，也不是每例Hp阳性ITP患者均可从根除Hp中获益。这提示可能有种族差异，也可能与东西方占主流的菌株亚型不同有关，在东亚国家，cagPAI阳性菌的比例接近100%。还有研究显示，Hp cagPAI编码的蛋白与一个55 KD血小板抗原有交叉免疫原性。
　　目前的资料不足以解释事情真相。我个人的疑问是，根除Hp常规应用的是抑酸剂联合两种抗生素，抗生素绝不只对Hp有影响，是否与抗生素可能还消灭了其他一些未知的且与ITP有关的肠道细菌？

　　缺铁性贫血
　　缺铁性贫血（IDA）与Hp感染相关。韩国学者报告，无论男女，在16～18岁年龄组，对照组与IDA组的Hp检出阳性率存在显著差异。
　　和ITP一样，根除Hp可有效增加IDA患者血红蛋白水平，降低胃泌素和内因子抗体水平。黄正国对IDA患儿分别予以补铁联合Hp根除或单独补铁的治疗。结果显示，联合治疗效果更好，根除Hp后，患儿血红蛋白、血清铁、血清铁蛋白及总铁结合力升高较多。

　　除变态反应是可能机制外，Hp还可直接引起患者胃黏膜炎症，导致胃有效吸收面积减少，铁吸收减少。
　　其他疾病
　　Hp感染可能与心脏缺血性疾病等相关，可能机制是Hp与血管壁存在交叉反应抗原，但目前尚无定论。
　　中国朱健等对中国南方城市贵阳市和北方城市兰州市儿童不同疾病与Hp感染的关系进行调查，发现荨麻疹也与Hp相关。还有一些研究显示根除Hp有益于风疹患者。
　　樊代明等报告，根除Hp对肝硬化患者的偏头痛发作程度、频率及持续时间有改善，这可能与外周血氨浓度降低及与头颈血管内膜成分起交叉反应的Hp抗原被清除有关。
　　近期有研究证实Hp cagA是一种致癌基因。该研究显示，cagA转基因小鼠不仅可发生胃增生性息肉、胃腺癌和小肠腺癌，还可发生粒细胞白血病及淋巴瘤等胃肠外疾病。