HBV/HIV合并感染的抗病毒治疗

　乙型肝炎病毒（HBV）与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染传播途径相似，HBV/HIV合并感染较常见，在全球4000万例HIV感染者中，10％并发慢性乙型肝炎（CHB）。自从高效抗逆转录病毒治疗推广以来，艾滋病相关死亡已减少，而由肝脏疾病造成的死亡却不断上升，逐渐成为HIV感染者发病和死亡的一个主要原因。　
　　治疗时机的选择　
　　对于HBV/HIV合并感染者，治疗前须仔细考虑一些预后因素，包括肝脏疾病进展、当前肝病严重程度、对抗HBV药物可能的应答和不良反应发生风险以及抗HIV治疗需求等。合并HIV感染的CHB更易进展为肝硬化，且抗HBV治疗应答会因免疫功能缺陷的进展而降低。因此，HBV复制活跃且丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的HBV/HIV合并感染者均应考虑接受抗HBV治疗。　
　　对于HBeAg阳性患者，抗HBV治疗目标是HBeAg血清学转化、ALT复常、肝脏组织学改善、血清HBV
DNA持续抑制，对于晚期肝硬化患者，治疗目标是减少肝脏失代偿事件发生，降低肝细胞癌风险。　
　　对于合并HIV感染的CHB患者，在治疗上应基于血清HBV DNA和ALT水平及肝纤维化分期情况。当HBV DNA>2000
IU/ml伴或不伴ALT升高时，应该推荐抗HBV治疗。一些HBV DNA水平低和（或）ALT水平正常的患者如存在晚期肝纤维化或肝硬化，也能从抗病毒治疗中获益。　
　　抗病毒药物的选择　
　　目前中国批准用于慢性乙肝治疗的药物包括普通α干扰素（IFN）、聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定。恩曲他滨和替诺福韦对HIV和HBV均有较强的抑制作用，已被批准用于抗HIV治疗，抗HBV临床治疗研究正在进行中。　
　　普通IFN和Peg-IFN　
　　普通IFN治疗HBV/HIV合并感染目前仅有小样本、非盲性临床试验研究资料，结果提示应答率很低，其原因可能与患者免疫缺陷有关。还有研究显示，普通IFN治疗应答率较低，且药物毒性增加。因此，IFN治疗仅适合那些不需要抗HIV治疗、并对IFN预期疗效较好的代偿期患者，这些患者应为HBeAg阳性、ALT升高和血清HBV
DNA载量低的患者。　
　　IFN疗程一般为12个月。当经过12个月的治疗后，合并感染患者对普通IFN或Peg-IFN的应答指标如果未改善（如未发生HBeAg血清学转换、ALT复常或血清HBV
DNA载量降低），治疗方案就应转为考虑使用核苷类似物。许多研究显示，与单一Peg-IFN治疗相比，并未发现Peg-IFN联合口服核苷类似物（LAM和ADV）治疗具有明显的优势，但可减少和延缓LAM耐药的发生。　
　　拉米夫定　
　　LAM兼有抗HIV和抗HBV活性，其抑制HBV的剂量为100 mg/d，而抑制HIV的剂量为300
mg/d。LAM的一个主要问题就是长期应用的病毒耐药发生率很高，并因此而导致患者发生病毒学反弹和肝酶升高。LAM治疗HBV/HIV合并感染患者，推荐剂量为300
mg/d，同时必须加用至少2种其他抗HIV药物，预防快速出现HIV耐药变异。　
　　阿德福韦酯　
　　ADV在用量达120 mg/d时具有抗HIV作用，但该剂量会增加肾毒性发生风险。用量在10
mg/d时，ADV可抑制HBV复制，且耐药发生率较低。有研究显示，35例HBV/HIV合并感染、LAM耐药患者在接受ADV治疗144周后，45%的患者HBV
DNA水平下降，单纯HBV感染组为56%，且合并感染组并未发现ADV相关变异。　
　　恩替卡韦　
　　ETV抗HBV活性高，有研究显示，其在HBV/HIV合并感染者中使用，能筛选诱导HIV的M184V变异，这个变异可加强HIV对LAM和恩曲他滨的耐药。因此，在HIV复制尚未控制的合并感染患者中，不推荐单用ETV。　
　　替比夫定　
　　替比夫定对HIV无作用，抗HBV活性较高，耐药发生率属于中等程度，与LAM和恩曲他滨存在交叉耐药现象。对于HIV复制仍活跃的合并感染患者，可考虑使用替比夫定。　
　　恩曲他滨　
　　恩曲他滨对HBV和HIV均有抑制作用，其半衰期较LAM更长，200
mg/d能够对HBV发挥强效快速的抑制作用。目前尚无在HBV/HIV合并感染患者中单用恩曲他滨的数据，但该药与替诺福韦的复合制剂在HBV/HIV合并感染者中的治疗结果提示，这种联合用药对HBV和HIV都有潜在抑制作用。　
　　恩曲他滨也不能单独用于合并感染者，以防止HIV中M184V变异的发生。因与LAM存在交叉耐药，恩曲他滨只在LAM治疗失败后才考虑使用。　
　　替诺福韦　
　　替诺福韦已批准用于HIV感染的治疗，对HBV也有较强的抑制。在HBeAg阴性CHB患者中的研究显示，替诺福韦抑制HBV复制的能力强于ADV（两者经48周治疗后，HBV
DNA检测不出的患者百分比分别为91％和56%）。也有研究显示，在LAM耐药的HBV/HIV感染患者中使用替诺福韦，有耐药发生。替诺福韦可引起低磷血症和肾功能损害。因此，在合并感染患者的用药期间应每3个月监测1次肾功能和血磷水平。　
　　治疗方案的推荐　
　　HIV感染不需要治疗时　
　　当HBV感染需要治疗而HIV感染不需要时，一般根据患者CD4计数（>350
细胞/mm3）选择治疗方案，应考虑选用对HIV无作用的药物，如Peg-IFN、ADV或者替比夫定。　
　　ETV因对HIV存在残余活性且具有潜在筛选M184V耐药变异风险而不推荐使用。　
　　选择Peg-IFN　
　　合并感染者若表现为CD4计数较高、HBeAg阳性、ALT升高、HBV
DNA低载量和轻度肝纤维化，特别是HBV基因A型者，则推荐12个月疗程的Peg-IFN治疗，超过1/3患者在停药后表现为持续HBV复制抑制。　
　　Peg-IFN治疗的局限性在于低耐受性和HIV感染条件下的低效性。尽管该药在代偿期肝硬化患者中可经谨慎考虑后使用，但在失代偿性肝硬化患者中是禁忌的。　
　　选择阿德福韦酯或替比夫定　
　　对于其他不需要接受抗HIV治疗的合并感染患者，长期核苷类似物治疗是唯一可行的选择。　
　　ADV或替比夫定都是可行的选择，但考虑到耐药选择的发生，如果治疗24周血清HBV DNA仍能检测到时，应考虑“早期加药”的策略。　
　　在血清HBV DNA水平较高的患者中，初始治疗时就可考虑进行ADV和替比夫定联合治疗，但目前仍缺少相应的临床证据。　
　　HIV和HBV感染都具有治疗指征　
　　对两种病毒都有抑制作用的药物，如LAM、恩曲他滨或替诺福韦，因筛选HIV耐药变异的发生风险较高，绝对不能将其单独用于合并感染患者的治疗。一个可行的方法是在多联疗法中联合替诺福韦后加用LAM或恩曲他滨。　
　　当HIV和HBV感染都具有治疗指征时，则根据患者是否曾暴露于LAM来选择治疗方案。对于初治患者，为了不影响后期治疗方案的选择，联合替诺福韦和恩曲他滨或LAM是目前最好的选择。对于曾暴露于LAM且HBV复制仍未得到控制的合并感染患者，唯一可行的方法是改用替诺福韦或恩替卡韦的补救性干预策略。　
　　总结与展望　
　　HIV感染对慢性乙肝的自然史和治疗均有不同程度的影响，不能仅用HBV单一感染中所得到的结论来管理HBV/HIV合并感染患者。HIV感染可加速肝脏疾病进展，临床研究还需要探索合并感染患者的最佳治疗时机和最优治疗方案，以达到控制疾病进展的目的。　
　　此外，在抗病毒治疗过程中，还要研究如何避免免疫重建炎症综合征的发生以及如何最大程度地降低两种病毒在治疗中的耐药发生危险。