生物钟与药理学

生物钟与药理学

人体的正常生理活动存着广泛的节律性，不仅表现在一昼夜，有时也表现在一周、一月或一季、一年中。药物的吸收、分布、代谢、排泄和交互作用也与此息息相关，所以，用药方法不能千篇一律。如何在用药时间上选择最佳方案，是一个值得研究的问题。

对人体生理昼夜节律的研究，大约有150年的历史，但是真正取得进展，还是近20年来的事。

一、人体生物钟的概念

蜜蜂采花按时作息，牵牛花每天早晨4时开花，晚香玉下午7时香气最浓，豌豆华、三叶草夜间把叶子垂下，白天又将叶子竖起。如果将蜜蜂及这些花草放在黑暗的环境里，他们照样按时作息，呈现了准确的生物节律。生物学家把这种生物的活动规律现象叫做生物钟。

　人体也有生物钟，有位科学家为了研究生物钟，他长期生活在深达40米的地洞里，将自己用导线与地面连接并用记录自己的活动。它在洞中生活了205天之久，洞内没有白天黑夜，也没有生物钟，但记录结果证明，他的生活基本上保持了地面上的昼夜周期节律。

人的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性。国外报道，人的正常自然分娩，时间多在早晨5～7点之间；病死时间多在上午1～6点，以中午12点为最少；体温高峰时间多在下午3～6点之间。女孩子第一次月经多发生在晚秋或初冬；而男性睾丸酮的含量则在9月份达到高峰。人的白细胞也呈现昼夜节律的变化，一日中的高低，甚至可以相差50％左右。血压、心跳频率也有时间节律性变化。

心肌梗死的发生率以4、5、7月为多，而每天的发病率又以早晨为多（这是因为早晨冠状动脉紧张度高，管径最小，故容易发病）。

人的痛觉高峰为上午8～12点为最灵敏，故有人主张拔牙最好在晚6点以后，牙科最好开放夜间门诊。

有人发现人的体温最高点是下午3～6点，这是大多数人的体温情况。如果体温最高点前移，那么早晨精神最好，上午智力最佳；如果体温最高点后移，如7～8点（此时代谢旺盛，血糖也最高），那么晚上精神好，睡得晚，早晨不想起床。

还有人认为，每个人一年中某个月是低潮；一月中又有几天记忆力减退，精神不佳，生理情况属低潮；甚至一天中也有几小时如此。如精神病人一天中总同样在几小时发病。在上述这种低潮时，冠心病患者容易发病，头脑不清醒，心情烦燥，血压偏高，溃疡易出血。如果把月、日、时这三个低潮都重合在一起，对人来说最为危险，容易引起疾病发作。

总之，人的一切生理活动，都存在着客观的生物节律性。对这种规律，人们只能努力加以认识、适应，不宜违反，否则，就会出现病理反应。据统计，长期紧张劳动的大夜班工人（如炼钢工人、纺织工人），胃炎发生律要比一般人高飞行员由于时间观念紊乱（例如在北京是早晨，飞到巴黎可能还是早晨），常常患一种叫做“高速飞行综合症”的病，所以常常需要定期疗养，以恢复正常的生物节律。上述情况说明，生理节奏的紊乱往往导致疾病的出现。有些疾病如精神神经系统的疾病，包括与其有关的高血压、溃疡病等，是否与生物节律长期有关，不少学者正在进行这方面的研究。

二、生物时间节律形成的各种学说

1、生物节律是在亿万年生物进化中形成的，因为生物进化是在地球这一特定环境中，它有昼夜、年月四季等的周期性变化，各种生物为了生存而逐渐造就形成了有适应能力的机体，而各种生物也将这种遗传信息在遗传因子作用下代代相传，逐渐形成了时间节律生物时间节律又与各个细胞有关，在昼夜不同的时间中，各个细胞生成的蛋白质不一致，因此机体中各个细胞都是生物节律的基本结构。科学证明，许多单细胞生物能分泌胰岛素，而植物细胞可以分泌吗啡等生物硷它们都是细胞间的互相影响的化学介质。而人体的昼夜节律，已经证明是由诸如肾上腺等器官为起挡点，而再由视交叉上核（位于视交叉上的一小群神经元，它可能是脑的时间信号的来源）等校正器进行调整，它们能随外界因素如光亮、黑暗的周期、进食次数等多种因素而变化。

2、有人除同意上述学说外，还提出第二种补充，他认为生物时间节律，还为宇宙现象所决定，他认为不仅是人体的植物神经等支配诸如心跳、呼吸等生理变化，外层空间的宇宙力也在起着极大的作用。如经过统计证实月球绕地球一周是29.53天，而女性的月经周期平均数则是29.5天，由此证明宇宙力也影响着人体的生理变化。

3、还有人对上述二学说提出了补充，他说：生物进化中的遗传因子和宇宙力固然重要，但是自然环境中光线的明暗、温度的高低、湿度的变化、体力活动的程度、觉醒与睡眠、音响的强弱等也时时刻刻地在起作用。

三、时间与药理学的关系

现在已知人体有几十种生理活动如体温变化、血糖含量、基础代谢、经络电势、白细胞计数、激素分泌等均具有生物节律性，肾上腺皮质分泌肾上腺皮质激素的高峰是在上午，上午8点左右血中达到最高浓度，午夜零点至上午9时其分泌量约占24小时总分泌量的70％；中午开始下降，黄昏后血中含量较低，至午夜零点则降至最低。因此，我们可以把皮质激素的给药时间与人体的生理节律同步化，即每天早晨给一个大剂量，就可以取得最佳疗效，而将停药后发生皮质功能不足的可能性降至最低。因为白天，特别是上午，垂体对血循环中皮质激素的敏感性最低，对长期使用皮质激素的患者，这种给药方法的优越性尤为显著。

健康人的血压也存在着昼夜节律，以傍晚最高，早晨数小时最低，未经治疗的高血压患者，这种时间节律尤为明显。

人们还在临床实践中发现：心脏病人对强心甙的敏感性以凌晨4点为最高，比其他时间给药的敏感性约高40倍，如此时给药就易引起中毒而出现毒性反应，同时还发现其毒性反应在暴风雨及气压降低时会显著增强。

糖尿病人对胰岛素的最敏感时间也是凌晨4点左右，若此时给予最低剂量，即可获得最满意的疗效。

阿斯匹林若于早晨服药，其生物利用度也比晚间用药要显著地增大。

饮用乙醇后，从血清中清除的速度，2～12时较慢，对大脑的作用较强，而14～24时的代谢较快，对大脑的作用较小。

四、祖国医学和生物钟与药理学

祖国医学中有“天人相应”的理论，它认为人的正常活动、疾病的发生和转归与太阳的运转，月球的盈虚、昼夜季节的变化等之间有密切的联系。

在《黄帝内经》中就有“圣人之治病也，必知天地阴阳四时纲纪”的记述。这就是说，治病用药必须注意气候、时令等因素的影响。

《神农本草经》序录在关于服药时间应因病而异方面指出，“病在胸膈以上者，先食后服药；病在心腹以下者，先服药而后食；病在四肢血脉者，宜空腹而在旦；病在骨髓者，宜饱满而在夜”。说明在古代就注意了治疗与时间的关系。

李时珍在《本草纲目》中亦有“四时用药例”的著述。其理论和生物钟与药理学是相通的。

我国自古就有“子午流注”的理论，它是我国古代针灸取穴的学说。子午系指时间，子是夜间零点，午是中午12点。流注指气血经脉的运行。子午流注是指一天24小时气血经脉运行的情况。根据推算，可以算出气血在什么时间到什么穴位，什么时间某一穴位敏感度最高，这就叫做开穴。开穴时选用这个穴位，就能获得最佳疗效。可见在我国古代，就已了解到时间和疾病治疗的关系，这实际上是生物节律知识在我国古代的应用。

五、讨论

生物钟与药理学使我们认识到，在实验中要观察一个药物的疗效，最好能设计一个合理的给药方案，使其和实验动物的生物节律同步化，否则其结果也会各不相同。

在临床上，药物的治疗剂量，过去根据“那环境稳定”的概念，认为通过机体的调节，任何时间给药，药效都应该是相同的。现已证明，不注意时间给药确有不利的方面。皮质激素的使用就是一个明显的例子，它并不是改变化学结构、剂型所能解决的问题。有人提出，用药时间的合理安排与用药剂量具有同等重要的地位。这使我们认识到药物的服用次数，不能千篇一律地一日3次，不同药物应该有其各自的合理用药时间。当机体对药物敏感性低的时候，就应该适当加大剂量；而在敏感性高的时候，就应该减少剂量。这样就可以使药物的疗效发挥得更好，而将其不良反应减少。

生物钟与药理学中有很多问题还不很清楚，有待于今后努力去认识和研究。