围手术期合并肝功能不全病人的基本用药原则

肝功能不全是一个围手术期常见的临床问题。已知手术应激、麻醉以及并发感染都会对肝脏造成损害,尤其是缺血( ischem ia) 、肠外营养( parenteral nutrition) 、药物( drugs) 、脓毒血症( sepsis)和多器官功能障碍综合征(m ultipal organdysfunction syndrom e, MODS )等因素均可导致急性肝功能不全,或可使原本隐匿的肝功能不全急剧恶化。还有少数外科病人虽然术前已合并肝功能不全,为挽救生命不得不接受手术,治疗原发病。由于肝脏是药物在体内完成生物转化的主要器官,肝功能不全对围手术期的药物治疗必然会产生影响。但肝病对药物清除、生物转化及药动学的影响非常复杂,药物效应与肝脏损害的类型、严重程度及肝功能试验的关系难以确定,故肝功能不全病人的用药没有普遍适用的准则。要做到围手术期治疗既能有效维护肝功能,避免药物对肝功能的影响,又能发挥围手术期各种治疗的最佳效能,并非易事。为此,本文谨凭借文献和我们的临床体会试作粗略阐述,供读者参考。

1　围手术期护肝和支持治疗

1. 1　围手术期护肝药物的选择　合理的护肝治疗应针对不同类型的肝损去作选择,但单纯依据临床表现无法区分肝损类型,故临床医生往往把肝生化功能检测和引起肝功不全的原因作为药物治疗的依据。( 1 ) 谷氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)存在于肝细胞中,其升高反映肝细胞损伤。伴ALT升高者,应选用促进肝细胞再生修复,有明显降酶作用药, 如联苯双酯(B ifendate) 、甘草酸二铵(甘利欣, D iamm onium Glycy rrhizinate) 、甘平或美能等,重症病人可给予肝细胞促生素(Hepatocyte Grow th Prom otingFactors) 。(2)血浆胆红素水平升高是肝细胞泌胆功能的敏感指标[2 ]。在排除肝内外梗阻后, 可选用茵栀黄、尤思弗或苦黄等,确认为肝内胆汁淤积者, 可口服腺苷蛋氨酸(思美泰, Transm etil) 、尤思弗和地塞米松( 215 ～5m g / d) ,联合治疗。无肝外梗阻和PT延长者, 可加用小剂量肝素(50m g / d,静滴) 。(3)γ谷氨酰转肽酶( rGT)主要存在于肝细胞胞质和肝内胆管,正常血清rGT主要来自肝脏,碱性磷酸酶(AKP)主要分布于胆管上皮、骨、小肠和肾脏细胞, 胆道梗阻时AKP水平显著升高。同时伴rGT和AKP升高者,首选尤思弗,若为脂肪肝所致,还可选用L 肉碱。( 4)血氨升高者,为防治肝性昏迷,应在减少血氨吸收的药物(如乳果糖, Lactulose) 、降血氨药(如谷氨酸, Glutam ic acid) 、补充神经递质(左旋多巴, Levodopa) 和支链氨基酸(B ranchedchain am ino acid ) 中酌情选择。阿波莫斯(雅搏司Hepa2M erz)为L 2鸟氨酸(L-2ornithine)和天冬氨酸(Laspartate)的浓缩注射液,有迅速降低血氨,纠正氨基酸代谢失常,改善肝昏迷症状,并兼有保护及促进肝细胞再生作用,是防治肝性脑病的有效药物。该药使用时, 需加入含正规胰岛素4～6U的10%葡萄糖中, 静脉滴注。( 5)自身免疫性肝损, 抗线粒体抗体阳性者, 亦可选用尤思弗和小剂量激素(地塞米松215～510m g / d)联合治疗。

1. 2　肝储备功能不全的支持治疗　肝功能障碍的支持治疗是肝储备功能的替代和通过治疗改善肝脏储备力的措施。肝储备功能不全的支持治疗首先基于肝储备功能的评估。传统的肝储备功能评估方法, 主要依赖于Child 分级法和Child - Pugh计分分级法, 其在掌握手术指征和预后判断方面,广大临床医生已积累了丰富的经验,作为指导药物支持治疗方面可能没有意义。但有一点值得我们重视,在病人出现黄疸、腹水、出血、脑病等肝功不全临床综合征以前,上述评估方法中的血清胆红素、血白蛋白和凝血酶原时间延长能部分反映肝储备功能不全。其中凝血酶原时间延长( > 40s)更是肝功能障碍的敏感指标,其变化要早于血浆蛋白降低。临床上普遍认为,据此给予肝功能支持药物是必要的。肝储备功能不全的表现,不呈“全”或“无”现象,也不是各项肝功能指标都会发生异常。所以,理想的肝储备功能不全的支持治疗应当是针对发生障碍的某项肝功能。随着检测方法不断更新,当前可用于肝储备功能评估的项目有: (1)反映肝合成分泌功能的指标:除血浆白蛋白外,有前白蛋白( palbum in, PA )和维生素A 结合蛋白( reti2nol binging protein, RB P)等血清快速转化蛋白以及血清总胆汁酸( total bile acid, TBA ) ,其中PA 和RB P反映肝合成功能比白蛋白有更高的灵敏度。研究结果提示, 血清PA <100m g /L、RB P < 114m g /L 不能耐受手术。TBA 增高是肝细胞受损,胆汁酸排泌受影响的结果,有高度特异性。( 2)反映肝线粒体功能的指标:动脉血酮体比值( arterial ketonebody ratio, AKBR ) ,即动脉血乙酰乙酸与β羟丁酸比值。测定前给病人口服葡萄糖负荷(使血糖> 6166mm ol) ,激发线粒体氧化还原系统。AKRB 正常值参考范围为110 ～211。有学者认为,肝储备功能实质上就是肝细胞线粒体功能总容量, AKRB 降低是肝储备功能降低的量化指标。( 3)反映肝微循环损伤的检测: 包括血透明质( hyaluronicacid HA ) 和内皮素21 ( endothelin21, ET21)检测, 前者反映肝内皮细胞功能,是诊断肝纤维化及肝硬化的极有临床价值的血清学指标, 后者是肝脏炎症活动性的指标。( 4)反映肝细胞色素P450活力的指标:利多卡因清除试验( lido2caine elim inationtest) ,即注射利多卡因后15m in测定其代谢产物—甘氨酸二甲苯胺( m onoethy lglycinexy lidide,M EGX) ,故又称MEGX试验。由于利多卡因代谢主要在肝细胞内,依*肝细胞色素P450, 所以该试验能定量反映肝细胞色素P450活力。(5) 反映肝血流灌注的指标:吲哚青绿( indocyanine green, ICG)负荷试验是测定吲哚青绿负荷后15m in血浆清除率( ICGK15)和潴留率( ICGR 15) , 能定量反映单位时间内肝细胞的有效血流灌注量。上述5类量化指标所反映的肝储备功能,对指导临床用药将会产生积极意义。虽然目前还没有特效的治疗药物,但已有一些肝病辅助药物可用作某方面肝储备功能支持,例如核糖核酸( ribonecleic acid ) 有助于肝合成, 腺苷蛋氨酸( trans2m etil)有助于胆汁排泌,硫普罗宁( tiopronin)能使肝细胞线粒中的ATPase活性减低, 使ATP 含量升高, 甘草酸单体( potenline) 、强力新(m inophagan2C)和马洛替酯(m alotilate)等能减轻肝纤维化,齐墩果酸( oleanol acid)的主要作用为控制炎症活动,苯巴比妥( phenobarbital)为肝线粒体酶诱导药,多倍沙明( dopexam ine) 有助于缺血性肝损伤的预防。随着新药研制的发展,有理由相信,实现有针对性的肝储备功能支持是有可能的。由于多数护肝和肝功能支持治疗用药,需要在肝脏代谢,故不适当的多药联用不应予以提倡,在准确的肝功能评估的基础上,合理选用药物才是上策。

2　围手术期常用药物使用原则

肝脏是药物在体内完成生物转化的主要器官,大多药物在肝内经过生物转化后失活,也有一些药物通过肝脏的生物转化后才能发挥治疗作用。肝功能不全时许多药物的代谢、生物效应及毒副反应不同寻常,有的药物还可导致急性肝损伤,故围手术期用药的总原则如下: ( 1)不宜使用主要经肝脏代谢、排泄的药物,特别是可引起肝损伤的药物。(2)经肝、肾双途径消除的药物,在肝功能减退但肾功能正常时使用,不用减量;但肝、肾功能均明显减退时,应当减量。(3)主要经肾脏消除的药物。在肝功能减退或受损不严重时,不须做剂量调整。当病人肝功能明显减退时,则不宜应用。因为肝功能严重损害者极易发生功能性肾功能不全,如不慎使用该类药物, 功能性肾功能不全可发展为肝、肾综合征。

2. 1　肝功能减退时抗菌药物应用　按照总的用药原则,根据肝功能减退时对有关抗菌药物药动学影响和发生毒性反应的可能性可将抗菌药物分为以下4类,作为制订用药方案时参考: (1)主要由肝脏清除,但并无明显毒性反应的药物,如大环内酯类(红霉素酯化物例外) 、克林霉素和林可霉素等,须谨慎使用,必要时减量给药。( 2)主要经肝或相当药量经肝清除,肝功能减退时其清除或代谢物形成减少,可致明显毒性反应的药物,如氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺类、酮康唑和咪康唑等, 这类药在有肝病时尽可能避免使用。(3)经肝肾两种途径清除的药物, 在严重肝功能减退时血药浓度升高,加之此类病人常伴功能性肾功能不全,可使血药浓度更明显升高,故须减量应用,这类药物主要包括脲基青霉素中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林, 头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩和氨曲南,抗病毒药去羟肌苷、齐多夫定和金刚烷胺,氟喹诺酮类的培氟沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、莫西沙星等。( 4)主要经肾排泄的药物,在肝功能障碍时,一般无须调整剂量。此类药物主要有青霉素、头孢唑林、头孢他啶、氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等) 、万古霉素、多黏菌素和氧氟沙星等。但这类药物中的肾毒性明显的药物,在用于严重肝功能减退病人时,仍需谨慎或减量,以防肝肾综合征的发生。

2. 2　麻醉用药的选择　几乎所有的麻醉药对肝脏都会产生一定影响。由于吸人麻醉药进入人体内后大部分以原形由肺排出,仅小部分在肝脏代谢,故肝功能不全病人宜选用吸入麻醉。含氟吸入麻醉是广泛使用的全麻术,七氟醚、地氟醚、安氟醚和异氟醚的体内代谢率远低于氟烷且主要经氧化代谢降解,故肝毒性明显低于氟烷。甲氧氟烷较氟烷有更大的肝毒性,肝功能不全病人不宜使用。使用含氟吸入麻醉剂曾出现过肝损者(如氟烷相关性肝炎) ,上述吸入麻醉剂均属禁忌。氟烷相关性肝炎,在甲氧氟烷和氟甲氧氟烷等同类药物也可发生。虽然罕见,但漏诊会造成严重后果,应予警惕。该病在短时间内接受多次氟烷者易发,麻醉后不明原因发热是一个警报信号。氧化亚氮毒性极低,如氧供应在20%以上,肝功能试验及肝组织检查未发现任何变化,可作为肝功能不全病人全麻的一种选择。由于功能不全病人的肝细胞数量减少,药物代谢能力降低,可使下列药物半衰期延长:氟烷、芬太尼、氯胺酮、利多卡固、潘库溴铵和心得安,使用时需减量。

2. 3　全胃肠外营养( TPN )应用原则　由于长期接受TPN可引起胆汁淤积综合征,肝活检常显示非特异性胆汁淤积和炎症的混合表现,可出现进行性肝纤维化。该综合征随着治疗时间延长而发病危险性增加,停药可好转,否则将导致肝功能衰竭和不可逆的肝纤维化[1 ]。由于很少发生在TPN3周内,故围手术期TPN 持续时间不宜过长,发现胆汁淤积综合征必须立即停用。

2. 4　关于免疫调节剂　(1)大多免疫抑制剂可引起肝损,需应用时均应谨慎,其中硫唑嘌呤最为严重,肝功能不全者禁用;西罗莫司可致致命性肝坏死, 肝功能不全者不宜使用;环孢素、他克莫司和咪唑立宾等需减量,以控制血药浓度。(2)免疫增强剂,可引起肝酶和(或)胆红素升高,应用一般不需减量。

2. 5　关于抗肿瘤药　烷化剂、铂类和抑制蛋白合成功能的药较少有肝损毒副反应,肝功能不全病人用药无须调整剂量;影响核酸生成和合成的药可有轻重不等的肝损,其中替加氟、替加氟尿嘧啶和卡陪他滨,在肝功能不全者慎用,卡莫氟、依西美坦、多柔比星、盐酸表柔比星、吡柔比星、米托蒽醌和柔红霉素等,肝功能不全时酌情减量使用。抑制微管蛋白类药物及拓布异构酶Ⅱ抑制剂, 也应酌情减量。

2. 6　镇静药　如吗啡、冬眠灵等,肝性脑病禁用。

2. 7　解热镇痛药　如保太松、复方阿司匹林、扑热息痛及消炎痛等禁忌使用。

2. 8　联合用药问题　对肝功能不全而言,不恰当的联合用药主要有下述两类: (1)与减少肝血流量药物联用,使其肝内代谢减少,血药浓度升高,如西咪替丁与心得安同服,使后者血药浓度升高。( 2)与药酶诱导剂联用, 使其作用减弱,如巴比妥可以加速抗凝剂、苯妥英钠、洋地黄毒苷、氢化可的松、睾丸酮等多种药物的代谢而使其作用减弱。