糖尿病的药物治疗 促泌剂

 一.胰岛素促泌剂
（一）磺脲类降糖药

磺脲类降糖药是目前国内外应用最广泛的口服降糖药。其主要作用机制是直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，兼有胰外作用，增加胰岛素敏感性，从而达到降血糖作用。目前将磺脲类降糖药按其发现的先后顺序分为第1代、第2代和第3代，第一代包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲。第二代60年代用于临床，包括格列苯脲（优降糖）、格列吡嗪（美吡哒）、格列齐特（达美康）、格列喹酮（糖适平）。第三代格列美脲。

　1．磺脲类降血糖药的作用机理

　　（1）刺激胰岛β细胞分泌胰岛素
磺脲类降血糖药与胰岛β细胞膜上的磺脲受体结合，通过生化过程使β细胞内含有胰岛素的小囊泡向细胞表面移动，并释放出胰岛素。大量的临床研究发现，此类药物仅对2型糖尿病与糖耐量异常病人具有β细胞部分功能者有效，对1型糖尿病人β细胞贮备功能很差甚而不受葡萄糖刺激而分泌胰岛素者，往往无疗效或疗效不明显。口服磺脲类药物后血浆胰岛素水平可升高。服用磺脲类药物后β细胞中β颗粒明显减少，与胰岛素分泌量成正比。磺脲类药物能刺激β细胞增生，主要是刺激胰岛素从胰岛β细胞β颗粒中释放。

　　(2)增强外周组织中的胰岛素受体数目
磺脲类口服降糖药可加强胰岛素与胰岛素受体的亲和力，改善外周组织对胰岛素的敏感性，加强胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取和利用。

　　(3)促进糖原合成酶的活性，使肝葡萄糖输出减少
服磺脲类药物后肝糖元明显增加，减少蛋白激酶活性，抑制肝糖元异生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖输出减少。减少肝脏对胰岛素的清除率，从而增加外周组织中胰岛素的浓度。在正常人或糖尿病人中进行肝导管研究证明，甲磺丁脲除能抑制肝糖释放外，并能抑制果糖转化为葡萄糖。

2．适应症：由于磺脲类降糖药主要作用机制是刺激胰岛素分泌，故适应于尚有一定胰岛功能的，经饮食治疗仍不满意控制的2型糖尿病病人。

（1）中年以上起病的非胰岛素依赖型(2型)糖尿病，经一度饮食治疗、运动治疗未能满意控制高血糖的患者。有约20-30%的病人在20-40岁之间，开始数年可选用磺脲类药物，而不需要胰岛素治疗。

（2）40岁以上起病的2型糖尿病患者，空腹血糖＞11.1mmol/L，病程5年以内，从未采用胰岛素治疗，体重正常或肥胖者也可选用磺脲类药物或与双胍类联合应用。

常用磺脲类降糖药特点简表

（3）某些发病缓慢的1型糖尿病病人早期胰岛B细胞尚未完全丧失，此类药也有部分治疗作用，但为了保护残存的胰岛B细胞功能，应及早改用胰岛素或与胰岛素合用。

（4）近年试用与胰岛素联合治疗可增强疗效。认为对于2型糖尿病人，磺脲类降糖药继发失效后可再加用胰岛素治疗，不必停用磺脲类降糖药。

４．磺脲类降糖药的禁忌症

以下糖尿病患者不适合服用磺脲类降糖药：

(1)凡小儿糖尿病患者或胰岛素依赖型(1型)糖尿病患者，不宜应用磺脲类药物。

(2)有糖尿病酮症，尤其伴有代谢性酸中毒或酮症酸中毒、或高渗昏迷者禁用。

(3)有严重感染、高热、外科手术、妊娠、分娩，各种严重心、肾、肝、脑部等急慢性并发症者均不宜使用。

(4)有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏症及对磺脲类药物过敏或毒性反应者禁用。

(5)凡能用饮食控制或必须减肥的病人以饮食治疗与运动治疗联合为宜，仅在高血糖未能控制时才可试用，但仍须以控制饮食及运动为主，药物为辅。

以下情况的糖尿病患者要特别谨慎，最好不用磺脲类降糖药：

(1)有肝肾功能障碍的糖尿病病人慎用：因为磺脉类降糖药均需经过肝脏灭活，即经过肝脏代谢，变成无降糖作用的代谢产物，然后才能排出体外。当有肝功能不全时，如肝硬化时，肝脏对这些药物的灭活能力下降，不能及时把它们代谢掉，因此容易出现严重而持久的低血糖，而且当肝功能严重损害时，肝糖生成能力降低，又可能诱发低血糖或增加低血糖的严重程度，所以对有肝功能障碍者要恒用。

(2)磺尿类药可使体重增力而双胍类药可使体重减轻。一般主张联合用药宜早，所用剂量宜小，然后根据血糖情况逐渐调整剂量，直到获得血糖控制满意的效果。对单独用双肌类药效果不理想者可加服磺腺类药，反之，对磺腺类药原发或继发性失效者也可加服双肌类药。

3)双胍类降糖药与磺脲类降糖药联合应用时一定要注意各类药品什么样人能用，什么样人不能使用，尤其要特别注意肝肾功能。

(4)双胍类药也可以与胰岛素联合使用。无论是1型还是2型糖尿病正在用胰岛素治疗的病人，欲减少胰岛素用量或增强胰岛素的疗效都可加服双胍类降糖药。但要注意：未用胰岛素治疗的1型糖尿病病人不能单独用双胍类药治疗，因为这类药品必须体内有胰岛素存在的情况下才能发挥降糖作用。

5．磺脲类降糖药毒副作用

磺脲类药物毒副作用一般很小，但用药不当易发生低血糖。常见的副作用有：

(1)胃肠道反应。食欲减退、恶心、呕吐、腹泻及腹痛等，药物减量后可以消退。

(2)皮肤反应。如皮肤瘙痒、红斑、荨麻疹、麻疹样皮疹或斑丘疹等，减少药量后可逐渐消退，若持续不退者，应停止使用。偶见严重的剥脱性皮炎，应立即停止使用此类药物。

(3)血液系统反应。有白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、溶血性贫血、再生不良性贫血及全血细胞减少等。

(4)磺脲类药物可引起中毒性肝炎，但少见，治疗中可有谷草转氨酶及碱性磷酸酶增高。

(5)氯磺丙脲有刺激抗利尿激素释放导致水潴留作用，糖尿病人原有的肾损害水潴留者，服药后加重。氯磺丙脲对部分病人可引起由酒精诱发的(在饮酒后10分钟内)严重皮肤潮红，大剂量时可引起胆管性黄疸等副作用。

6．各种磺脲类药物的特点

(1)甲磺丁脲(D860)由胃肠道迅速吸收，在肝内代谢成无活性的代谢产物，从肾排出。口服后2～4小时出现明显的降血糖作用，4～6小时作用最强。12小时后作用消失。肾功能不全( 肾小球滤过率低于60ml/min)者慎用此药。每片ffice:smarttags" /><?xml:namespace pfix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com[img][/img]0.5g，常用量0.5～1.5g/日，分2～3次服，最大量3g/日。

(2)优降糖。降糖作用很强，5mg优降糖与1gD860的作用相似。服后迅速吸收并发生降血糖作用，持续24小时左右。其代谢产物50%从肾排出，另50%从胆道排出。肾小球滤过率低于60ml/min者禁用。每片2.5mg，常用量2.5～15mg/日，小于10mg/日，可早饭时一次服用，大于10mg时分早、晚两次服，最大量20mg/日，使用时从小量开始，要注意低血糖反应。优降糖可引起致命的低血糖症，尤其是老年糖尿病人，必须慎用。

(3)吡磺环己脲。国内已试用，效果良好。降血糖作用强度与优降糖相似。服后迅速吸收发挥降血糖作用，持续10～24小时。代谢产物无降糖作用，主要从肾排出。肾小球滤过率低于 60ml/min时禁用。每片5mg，常用量15～20mg/日，最大量40mg/日，饭前30分钟服用效果最好。

(4)达美康。降糖作用比优降糖低，有抑制血小板聚集、粘附，增强纤维蛋白溶解而防治血凝与血栓形成，对防治微血管病变有效，可用以治疗有视网膜病变、肾脏病变的糖尿病患者。服后迅速发挥降血糖作用，持续10～20小时。在肝中分解为无活性的代谢产物，主要从肾排出。肾小球滤过率低于60ml/min时慎用。每片80mg，常用量80～240mg/日，可高达3 20mg/日，大于80mg分次服用。

(5)糖适平。降血糖作用介于优降糖及D860之间，30mg糖适平与2.5mg优降糖、0.5gD860相当。服后迅速吸收，在肝中代谢，其中有一种产物有很弱的降血糖作用，量很少。它是第二代磺脲类药中唯一几乎不经肾脏排泄的药。95%从胆道排出，5%从肾排出。故在肾功能不全，即使肾小球滤过率低于60ml/min亦可使用此药。但肾小球滤过率低于30ml/min时不宜使用此药。其降血糖强度与剂量大小成比例。剂量大时也不容易产生低血糖反应，适用于老年糖尿病人。每片30mg，常用量60～90mg/日，剂量范围15～120mg/ 日，可高达180mg/日，分2～3次服。

(6)克糖利。25mg克糖利与1gD860的降血糖作用相当。服后迅速吸收，代谢产物无降血糖作用。半寿期长，早晨一次服药即可。每片12.5mg及25mg两种。常用量25～50mg/日，最大量75mg/日，可分2次服用，每增加半片到一片需间隔3～7天。

      (二)瑞格列奈（诺和龙）
   瑞格列奈是氨家基苯甲酸（CMBA）家族中的一员，诺和龙（novonorm）学名repaglinide，是目前世界上唯一上市的餐时血糖调节剂(pandial glucose regulator，PGR)。口服吸收良好，约在服药30分钟血浆浓度达最高峰，90%经胆汁排泄进入粪便，8%的代谢产物经肾脏排泄进入尿液。作用机制和适应症，与磺脲类降糖药相似。

1．作用原理

   （1）与磺脲类降糖药相似，刺激胰岛素分泌    通过与细胞膜上特异性受体（分子量为36Kda的蛋白质）结合。关闭对ATP敏感K+通道，抑制K+ 外流，造成细胞膜去极化，导致电压依赖性Ca2+ 通道开放，细胞外Ca2+ 进入细胞内，细胞内Ca2+浓度升高，刺激胰岛素分泌。

   （2）对胰岛素分泌的促进作用较快，持续时间较短   诺和龙促进胰岛素分泌的作用依赖于血中葡萄糖水平。进餐时口服药物可被迅速吸收，对胰岛素分泌的促进作用较快，但持续时间较短，近似进餐时的胰岛素生理分泌。此药不经过肾脏排泄主要在肝中进行代谢，代谢产物没有降糖效果。

   （3）降糖作用强而不易引起低血糖   由于药效持续时间短等原因，此药不易引起低血糖。诺和龙的降糖作用为优降糖的10~20倍。因其安全有效，有人推荐此药应成为治疗2型糖尿病的首选一线药物。

2
适用范围

与磺脲类药的适应范围相同。适应于尚有一定胰岛功能的，经饮食治疗仍不满意控制的2型糖尿病病人。

3
使用方法

   （1）初始剂量0.5mg，最大单剂量0.5mg。每日总用量一般不应超过16mg。

   （2）进餐服药，不进餐不服药（不会发生患者服药后又忘了进餐而造成的低血糖）。主张每次主餐前服药。

   （3）可与双胍类及胰岛素联合使用。

   （4）适用于老年患者或有轻度肝、肾功能损害的患者，不会增加不良反应的危险性。

4 使用禁忌症

（1）对此药过敏者；

（2）妊娠期妇女；

（3）1型糖尿病；

（4）糖尿病酮症酸中毒；

（5）严重肝、肾功能不全者。

5不良反应

     与其他口服磺脲类药物相似。如轻度低血糖、短暂视力障碍、胃肠道功能紊乱，如腹泻呕吐等较为常见。个别病例可有肝酶水平的轻度、短暂升高。