胰岛素增敏剂

 （一）双胍类降糖药

本世纪50年代双胍类降糖药的发现，导致了苯乙双胍（降糖灵）和二甲双胍的广泛应用，总的应用人数已达4000万/年（不包括我国），以成为治疗2型糖尿病的重要药物。

该类药物通过加强胰岛素对周围组织的作用，增加周围组织对葡萄糖的摄取，减少糖原异生从而减少肝糖输出，也可能有一定的减少肠道葡萄糖的吸收，故最适用于有胰岛素抵抗的病人和肥胖糖尿病人。其中二甲双胍（降糖片、美迪康、迪化糖锭、格华止），每片剂量250mg、500mg、850mg。特点是作用平和，副作用较小。苯乙双胍（降糖灵）每25mg，副作用较大，尤其是可引起高乳酸血症，但价格便宜。其代谢产物均无活性，90%从尿液排出。二甲双胍剂量应逐渐递增，初始剂量每日为500-800mg至日最大剂量为1500-2500mg。

肝、肾功能不全的患者，在服用较大剂量的双胍类降糖药，尤其服用降糖灵时，可出现肝、肾损害；降糖灵剂量大于每日100mg，老年、或者有心、肺、肝、肾疾病患者及缺氧者，容易发生乳酸性酸中毒。此为双胍类最重要并发症，降糖灵因其发生率高而在欧、美被停用。二甲双胍引起者明显减少，平均为每1000人/年0.03例，即100万人/年30例。死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡。

1．作用机理

双胍类药物降血糖的机理，至今未完全阐明，根据动物实验及临床观察大致有以下几种可能性。

(1)抑制肠吸收葡萄糖。口服降糖灵后可改善口服葡萄糖耐量，但对静脉葡萄糖耐量试验无影响，且口服后血浆胰岛素浓度不高，故非刺激胰岛素释放所致，可能是抑制肠对葡萄糖的吸收。

(2)增加周围组织利用葡萄糖。双胍类降糖药可增高肌细胞膜对葡萄糖的通透性，加强胰岛素与受体结合后进入细胞的作用。

(3)抑制肝糖异生，抑制肝糖输出。

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适应症

(1) 2型糖尿病患者，尤其为肥胖而不能通过饮食控制及运动治疗控制的高血糖患者首选。

(2) 2型糖尿病人经饮食加磺脲类降糖药治疗后，血尿糖仍然控制不满意时，可加用双胍类降糖药。

(3) 1型和2型糖尿病人使用胰岛素治疗时，双胍类可与之合用，协助胰岛素的降糖作用，减少胰岛素用量，有时可使一些病情不稳定的病人病情趋于稳定。

(4)对采用较小剂量胰岛素(每日20U以下)治疗的病人，希采用口服药治疗，而对磺脲类有过敏反应或失效时可试用。

(5)对胰岛素抗药性病人，用双胍类可减少剂量或防止高血糖及酮症。

(6)对2型糖尿病肥胖者可与磺脲类降糖药联合应用，以减轻体重。

（7）用于IGT的干预治疗。

4．禁忌症

(1)凡2型糖尿病轻症可用饮食控制的不用此类药；凡2型中重症或1型糖尿病人须用胰岛素治疗，不用此类药治疗。

(2)有酮症酸中毒及高渗昏迷、重度感染、创伤、高热、手术、妊娠、分娩、慢性胃肠病、肝肾病、心力衰竭、心肌梗塞、失血失水、慢性营养不良、消瘦、黄疸、慢性酸中毒、酒精中毒等患者不宜采用此类药治疗。

(3)使用胰岛素每日大于20U不宜用此类药。

(4)严重的糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、脑部并发症、周围动脉闭塞伴坏疽休克、充血性心力衰竭、慢性或急性病伴有缺氧者，及各种疾病引起尿糖增多并同时有酮尿时，亦不宜使用。欧洲各国已停止生产降糖灵。

5．双胍类降糖药的副作用

（1）胃肠道反应，如20%病人食欲下降、纳少、恶心、腹胀、腹泻、上腹不适等，若从小量开始，餐中或饭后服用，或同服胃舒平，氢氧化铝等药物可减少上述反应。

（2）大剂量双胍类降糖药可使尿中出现酮体，严重时出现乳酸性酸中毒。

6临床应用

双胍类降血糖药有苯乙双胍、二甲双胍两类，其降糖作用缓和，单独应用不发生低血糖反应。二甲双胍依生产厂家不同，组成成分和常用剂量略有区别。见下表。

双胍类降糖药品种和特点简表

(1)降糖灵(苯乙双胍)。口服后易吸收，2～4小时达高峰，作用维持约4～6小时。服后约50% 从胃肠吸收，1/3在肝内苯环羟基化，后经尿排出，其余以原形经尿排出。每片25mg，一般剂量75～100mg/日，分2～4次服用。有肝肾疾病患者降血糖作用并不明显，但易导致乳酸性酸中毒，故不宜采用。

(2)降糖片(二甲双呱)。作用与降糖灵相同，但它对胃肠刺激较小，故胃肠道副反应较轻，且不像降糖灵那样容易发生乳酸中毒。每片0.25g，一般剂量为0.75～1.5g/日，分三次服。

（3）二甲双胍降血糖作用（空腹、餐后）及降HbA1c作用效果显著，剂量足够大时与磺脲类效果相近。单用和联合其他降糖药可降低空腹或随机血糖2~4mmol/L(20%-30%)，降低HbA1c绝对值1%~2%。单独应用很少发生低血糖，联合应用时则可发生。

（4）二甲双胍不增高血胰岛素，可使之稍降低，不增加体重，反可稍降低，与磺脲类合用可减少体重的增加。

（5）二甲双胍可改善脂代谢，可不同程度降低甘油三脂、总胆固醇、游离脂肪酸。

（6）二甲双胍可降低纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物（PAI-1）。

此类药物有如下几种：曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮(rosiglitazone)、环格列酮（ciglitazone）、匹格列酮（pioglitazone）和euglitazone等。曲格列酮目前在国外已广泛应用于治疗胰岛素抵抗综合征。此类药物可直接降低胰岛素抵抗，减轻高血糖和高胰岛素血症患者的胰岛素抵抗，有如下优点：①对2型糖尿病和肥胖患者，能促进胰岛素刺激的葡萄糖利用。②空腹、餐后血糖、HbA1c都下降，单独应用作用略低于磺脲类、双胍类，HbA1c下降0.5%~1%。③没有胰岛素存在时，不具有降血糖的作用，在非糖尿病人群不引起低血糖。④并不影响胰岛素分泌，被称作为胰岛素增敏剂。⑤与磺脲类、双胍类合用时，能进一步改善2型糖尿病病人的血糖控制。与胰岛素合用可降低血糖，减少胰岛素用量。⑥能使糖耐量异常恢复正常，因此，可能具有延缓糖尿病发展的作用。⑦尿白蛋白排除量减少，对微血管有直接作用。

噻唑烷二酮类药物起效时间较其他降血糖药为慢。曲格列酮一般需1~4周才出现减低血糖和血中胰岛素的作用，6~8周后出现最大作用，血糖平均降低20%，血中胰岛素降低30%。但约20%-30%2型糖尿病病人对曲格列酮无效，包括单独使用或对磺脲类疗效不满意而加用曲格列酮。对少数患者有肝功能损害。继欧洲停用曲格列酮后，美国也于2000年3月禁止使用。罗格列酮2~12 mg/天（单一剂量或一天两次）可改善血糖控制。使空腹血糖和糖化血红蛋白降低；在磺脲类、二甲双胍或胰岛素治疗的同时加用罗格列酮2~8 mg/天，则可进一步降低空腹血糖和糖化血红蛋白。常见不良反应为上呼吸道感染和头痛，体重增加，还有贫血和浮肿的报道。噻唑烷二酮类药物是一类极具治疗2型糖尿病价值的药物，有良好的前景。现将主要品种介绍如下：

1．曲格列酮（troglitazone）

(1)作用机理

被称为胰岛素增敏剂。它的主要作用是使体内（主要是肌肉和脂肪组织）胰岛素抵抗作用减弱或消失，从而使胰岛素发挥较大的作用。若体内胰岛素分泌减少(如1型糖尿病),单用曲格列酮则不起作用。曲格列酮有效地抑制肝糖异生,改善外周组织对胰岛素的敏感性,其结果使血循环中葡萄糖供应减少,且体内葡萄糖清除率增快,从而使血糖降低。随着血糖降低，胰岛β细胞分泌胰岛素减少，减轻胰岛β细胞的负担。此外，曲格列酮还有降低血脂
, 降血压和抗氧化的作用，从而改善胰岛素抵抗，降低血糖。

（2）临床应用

可单独或/和其他口服降糖药合用。常用剂量200～600mg/d。一般早餐时服400mg,一次即可。正在注射胰岛素的2型糖尿病患者，如用曲格列酮也有好处，在胰岛素剂量不变的情况下，宜从200mg/d开始。一般在加用曲格列酮后,胰岛素剂量可减少10%～25%。

（3）主要副作用及使用注意

1）服药后可出现血红蛋白，红细胞压积及中性粒细胞计数减少，但仍在正常范围内。血红蛋白降到正常以下者占5%，可能与用此药后血容量扩大,血液稀释有关。

2）服药后肝功能指标(AST、ALT及LDH)均可能升高，停药后可恢复。由于此药在肝中代谢分解，且其代谢产物主要从肝通过胆道至肠道，随粪便排出。有肝功能不全者,其代谢产物在血中水平可增到正常人的3～4倍，故对这类病人应该慎重使用。有专家提出，我国有较多无症状肝炎病人，用药尤其要慎重。国外曾经有用此药后发生严重肝脏损害而致死亡的病例报告。故美国食品和药物管理局(FDA)已停止临床使用，不准生产。

3）该药不宜用于妊娠糖尿病患者，哺乳者及儿童糖尿病者。

2. 匹格列酮
(pioglitazone)

匹格列酮也是一种减轻胰岛素抵抗的有效制剂。对2型糖尿病患者每日服药1次,1次30mg,安全有效。能降低甘油三酯,提升高密度脂蛋白—胆固醇。与曲格列酮相比，此药几乎完全无肝脏毒性作用是其优点。此药可与磺脲类，二甲双胍类及胰岛素同用。

3. 罗格列酮(rosiglitazone)
(商品名avandia,文迪雅)

罗格列酮是一种新型，强效的噻唑烷二酮类口服降糖药物，通过与过氧化物酶增殖体激活受体γ(PPARγ)结合而起作用。改善胰岛β细胞功能，降低胰岛素抵抗，增强胰岛素刺激的葡萄糖摄取—贮存，减少肝糖原的异生，也减少甘油三酯分解为游离脂肪酸。该药引起低血糖的机率很低,几乎无肝肾毒性. 每日2次,剂量2～4mg,安全有效.可与其他降糖药合用。