特殊人群的乙肝病毒感染

特殊人群的乙肝病毒感染

张福奎 贾继东

100050 北京 首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心

慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗已取得长足进步，但对感染乙肝病毒的特殊人群的治疗仍然颇具挑战性。需要引起特殊关注的人群包括急性乙型肝炎、代偿期或失代偿期肝硬化、慢性肾功能衰竭者、肝移植者、同时感染丙型肝炎病毒（HCV）以及妊娠期妇女、儿童患者等。近年来，由于安全、高效的新型口服核苷（酸）类似物不断问世，对这些特殊人群的抗病毒治疗也取得了较大进展^[1]。

急性乙型肝炎

急性乙型肝炎患者95%以上都为自限性，可以自然恢复，故大多不需要抗病毒治疗。对于凝血酶原时间延长及重度黄疸持续超过4周的严重急性乙型肝炎患者，应考虑给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗，可以选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，由于阿德福韦酯起效相对较慢，不宜作为首选。干扰素-α可加重肝炎活动并且有较多不良反应，一般属禁忌。一些病例研究结果表明^[2-4]，拉米夫定治疗严重的急性乙型肝炎或暴发性乙型肝炎患者安全、有效，可快速抑制HBV复制，改善肝功能指标，提高生存率。

值得注意的是，在临床上区别真正的急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎急性发作有时非常困难。此时，应结合病史、有关化验检查及组织病理学检查结果来判断。不过，这两种情况下应用核苷（酸）类似物治疗都是适宜的。

代偿期肝硬化

早期肝硬化、肝功能代偿良好的患者可以谨慎应用干扰素-α，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐步加量，而对于进展期肝硬化则有导致肝脏失代偿的风险，最好应用核苷（酸）类似物治疗。

应用普通干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的一项回顾性研究结果表明，无肝纤维化以及炎症坏死程度较高是患者对干扰素治疗发生应答的独立预测因素，进展期肝纤维化患者的HBeAg血清学转换率较低^[5]。而另一项研究应用52周疗程的聚乙二醇化干扰素α-2b（100 μg，每周一次）治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，结果却发现聚乙二醇化干扰素α-2b对进展期纤维化及代偿期肝硬化的患者同样有效，与纤维化程度较轻的患者相比，70例进展期纤维化或代偿期肝硬化患者的持续病毒应答（HBeAg转阴、HBV DNA水平<10,000拷贝/mL）率更高，并未发生更多的严重不良事件^[6]。

和干扰素不同，无论是否存在肝硬化或者肝脏失代偿，绝大多数乙肝患者均可很好地耐受口服核苷（酸）类似物治疗。亚太地区一项多中心随机对照临床试验令人信服地证实了拉米夫定阻止乙肝肝硬化患者疾病进展的疗效^[7]。共有651例慢性乙型肝炎进展期（桥接纤维化或肝硬化）患者入选该研究，患者的HBeAg阳性或阴性，但血清HBV DNA均为阳性，且无肝脏失代偿或肝细胞癌的证据；研究主要终点为发生疾病进展情况，即达到下列条件之一：Child-Pugh积分增加≥2分、发生自发性细菌性腹膜炎、食管或胃底静脉曲张出血、肾功能不全、肝细胞癌或肝病相关的死亡。其中436例患者接受拉米夫定(100mg/d)，215例患者接受安慰剂，由于两组间研究终点发生率的显著差异，研究进行到3.5年时即被提前中止。安慰剂组患者有17.7%发生了疾病进展，而拉米夫定组只有7.8%发生疾病进展(P = 0.001)；并且，安慰剂组有7.4%诊断肝细胞癌，而拉米夫定组只有3.9%诊断肝细胞癌(P = 0.047)。Kaplan-Meier分析显示，开始治疗6个月后研究终点的发生率即已有稳步分离，18个月后肝细胞癌发生率开始有差异。49%的患者发生拉米夫定耐药，疾病进展的发生率高于未发生耐药的患者(13% vs 5%)，但是仍低于安慰剂组(21%)。尽管拉米夫定耐药限制其长期应用，但这是首次证明口服抗病毒药物能够改善乙肝患者临床预后的大样本随机对照临床试验。近来的临床研究表明，对拉米夫定发生耐药的患者应及时加用阿德福韦酯联合治疗，优于换用阿德福韦酯单药治疗，可避免ALT水平的波动及减少将来对阿德福韦酯发生耐药^[8,9]。在口服抗病毒药物药物种类越来越多的今天，对于需要长期治疗的患者，也可首选阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药风险较低的药物。

恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎进展期肝纤维化或代偿期肝硬化的患者也安全有效。应用恩替卡韦治疗核苷（酸）类似物初治慢性乙型肝炎患者的多中心III期临床试验的研究结果发现，治疗48周时，在进展期肝纤维化或肝硬化的HBeAg阳性及阴性患者中分别有57%和59%发生肝纤维化程度改善，组织学、病毒学、生化及血清学等其他指标也和总体研究人群的疗效一致，并且患者的耐受性良好^[10]。

失代偿期肝硬化

失代偿乙肝肝硬化患者的预后极差，1年生存率约为55%~70%，而5年生存率仅为14%-35%。由于干扰素-α可能会引起致命的肝炎活动或严重的感染等副作用，应为禁忌证。而核苷（酸）类似物耐受性良好，可安全应用于失代偿期乙肝肝硬化患者。

许多研究已经表明：应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，对一部分失代偿乙肝肝硬化患者可以稳定或改善肝功能，从而延缓或避免对肝移植的需求，并且可能降低肝细胞癌的发生。但对于那些终末期肝硬化、严重肝功能衰竭的患者，仍不能替代肝移植。核苷（酸）类似物可快速抑制HBV复制，但临床起效需要3-6个月，所以，对失代偿乙肝肝硬化患者应立即开始治疗，不需过分强调HBV DNA高水平及ALT水平升高等而延误了治疗时机^[11]。治疗期间，还要持续监测肝细胞癌的可能，并和肝移植中心协调，以备肝移植的需要。应考虑终生治疗，即使患者治疗后已经发生了明显的临床好转，也不应停药。通常推荐应用耐药性低的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或者联合治疗，以预防病毒耐药的发生。

目前关于核苷（酸）类似物治疗失代偿乙肝肝硬化的临床研究证据主要来自拉米夫定。肝功能障碍对拉米夫定的药代动力学无影响，所以拉米夫定不需要减量，治疗超过6个月的多数患者病情稳定或改善。一项研究对23例乙肝终末期等待肝移植的患者应用拉米夫定治疗，和55例历史对照进行比较，拉米夫定开始治疗6个月后，患者的生存率即有明显提高，对肝移植的需求减少。随访1-44个月，在未进行肝移植的患者，经拉米夫定治疗的患者无一例死亡，而历史对照组有6例死亡^[12]。另一项研究中，77例等待肝移植的终末期乙肝患者应用拉米夫定治疗后，HBV DNA水平降低，治疗前ALT升高者半数以上复常，血清胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间均改善。拉米夫定治疗组的4年生存率为70%，患者对拉米夫定的耐受性良好，但一部分发生耐药的患者疗效降低^[13]。对拉米夫定发生耐药的患者应及时加用阿德福韦酯联合治疗。北美、欧洲和亚洲多个临床中心的一项研究对128例等待肝移植发生拉米夫定耐药的乙肝肝硬化患者应用阿德福韦酯（10mg/d）治疗后，患者的HBV DNA水平显著降低，48周时，76%的患者血清ALT水平正常，90%以上的患者Child-Pugh积分稳定或改善，1年生存率高达84%，21%的患者由于肝功能改善而不再需要肝移植，只有5%的患者未接受肝移植而发生死亡^[14]。

一项研究对79例HBeAg阳性的初治患者单用拉米夫定和拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗104周的疗效进行了比较，结果表明，联合治疗组较单用拉米夫定组的病毒耐药变异发生率更低(15% vs 43%)，病毒突破发生率更低(19% vs 44%)，ALT复常率更高(45% vs 34%)，但HBeAg血清学转换率并未提高(13% vs 20%)^[15]。因此，对初治患者采取联合治疗的主要优势在于能减少病毒耐药的发生。

合并慢性肾衰竭者

终末期肾病和透析患者的慢性HBV感染可导致肾移植后的生存率降低以及需要更多的再次移植。已有报道应用拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦成功治疗透析的慢性乙型肝炎患者^[16,17]。因此，合并肾功能不全的慢性乙型肝炎患者应该给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗，但必须按照药物说明书，根据肌酐清除率对药物的剂量进行调整，并应尽量选用高耐药基因屏障的药物。

肝移植患者

目前，应用核苷（酸）类似物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）是乙肝肝移植患者预防HBV再感染的标准处理方案，它可使患者肝移植后的5年生存率由40%-60%提高至81%^[18]。但是，对HBIG的最佳剂量和疗程以及选用单种还是两种核苷（酸）类似物联合治疗仍未形成完全一致意见。

肝移植前的HBV DNA水平较高以及存在病毒耐药变异者，HBV复发的风险较高，移植手术期间抗-HBs达到保护性水平所需要的HBIG总量亦较高。一项研究对147例慢性乙肝接受肝移植的患者应用拉米夫定+HBIG预防，仅有5例患者于移植后6-19个月发生HBV再感染，所有这几例患者均是产生了拉米夫定的耐药株。在移植时即已产生拉米夫定耐药株的另外8例患者应用拉米夫定+阿德福韦酯+HBIG联合治疗预防了再感染^[19]。而对移植后1年时HBV DNA检测不出(<300拷贝/mL)的患者，应用拉米夫定+阿德福韦酯联合治疗，停用HBIG并未增加HBV复发的风险。

一项前瞻性研究对HBV DNA水平相对较低的慢性乙肝患者在肝移植后随机分组，给予HBIG+拉米夫定长期治疗，或者给予HBIG+拉米夫定治疗一段时间后，停用HBIG、继续单用拉米夫定治疗。结果发现，长期接受HBIG+拉米夫定治疗的9例患者的复发率，和1-18个月后停用HBIG、继续单用拉米夫定治疗的20例患者的HBV复发率相似，后一组共有4例患者发生HBV复发，其中3例患者被确信为依从性不好，没有坚持服用拉米夫定^[20]。

因此，对感染野生型HBV、HBV DNA水平较低（<10,000 IU/mL) 的HBV复发风险小的肝移植患者可采用较低剂量的HBIG联合一种核苷（酸）类似物治疗；而HBV DNA水平较高(≥20,000 IU/mL)和（或）HBV耐药变异的HBV复发风险大的肝移植患者应给予HBIG联合对耐药病毒也有效的强效核苷（酸）类似物长期治疗。

同时感染HBV-HCV者

HCV和HBV感染有许多共同的危险因素，因此，同时感染两种病毒并非少见，可见于7%-15%慢性HBV感染的人群，并且通常伴有更严重的肝病。对于同时感染HBV-HCV的患者，在选用核苷（酸）类似物长期治疗慢性乙型肝炎之前，可以先应用聚乙二醇化干扰素+利巴韦林治疗丙型肝炎。

我国台湾的一项研究对161例同时感染HBV-HCV的患者应用聚乙二醇化干扰素α-2a (180μg/周)+利巴韦林联合治疗48周，同时感染HCV基因1型或基因2/3型的患者治疗后的HCV持续病毒应答率分别为72%和83%，与单独感染HCV患者的应答率相似，11%的患者发生了HBsAg阴转，说明治疗对一小部分患者的两种感染都有效^[21]。因此，同时感染HBV并不影响丙型肝炎的治疗应答率，而同时感染HCV是否会影响乙型肝炎的应答率尚不明确，尚没有研究证据显示应用核苷（酸）类似物抑制HBV的疗效是否会受到同时感染HCV的影响。

妊娠期患者

由于干扰素-α疗程固定，可作为育龄期女性未怀孕患者的治疗首选，但由于它有抗细胞增殖作用，禁忌于妊娠期使用。对于妊娠妇女应用核苷（酸）类似物治疗的安全性还有待进一步证实。美国FDA将替诺福韦和替比夫定分类为“B类”，表明已经在动物模型中发现是安全的，但在人的应用资料有限；拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦被分类为“C类”，但妊娠登记资料中，已经有大量妊娠期间应用拉米夫定的经验，未发现致畸或其他不良反应。因此，对抗病毒治疗的育龄期女性乙肝患者建议采取节育措施，如果应用干扰素治疗期间怀孕或者计划怀孕，则应停用干扰素；如果应用核苷（酸）类似物治疗期间怀孕或者计划怀孕，则必须对患者停药后肝炎复发的风险、继续治疗可能带来的益处以及对胎儿可能潜在的小风险进行全面考虑和仔细权衡，可以停用或换用为至少有一些妊娠期间安全性记录的药物，诸如拉米夫定或替比夫定^[22]。

关于妊娠期女性患者给予治疗的第二个问题就是能否应用抗病毒药物以进一步阻断乙肝的母婴传播。目前推荐所有孕妇都要进行HBsAg的筛查，HBsAg阳性母亲出生的孩子应用HBIG+乙肝疫苗进行联合预防，HBIG和第一针疫苗应在出生12小时以内给予，后两针疫苗在出生第1个月和第6个月时给予，该方案对95%以上的孩子都可以起到预防乙肝传播的作用，失败的5%发生乙肝通常是那些未能全程接种疫苗、未能产生抗-HBs者或者是那些HBV DNA水平非常高（>8 log₁₀ IU/mL) 的母亲出生的孩子。因此，除了对新生儿应用HBIG+乙肝疫苗进行预防外，已有提议对高病毒血症水平的HBsAg阳性母亲在妊娠最后三个月给予抗病毒治疗，以降低分娩时的HBV DNA水平，从而一步减少母婴传播的风险。已有一些无对照的研究提示拉米夫定治疗可减少母婴传播的可能性，并且是对母亲和新生儿都安全。荷兰的一项研究中，HBV DNA高水平(>10⁹基因组当量/mL)的8例孕妇在妊娠期最后6天-40天给予拉米夫定治疗，这些母亲出生的8例孩子中只有1例发生慢性乙肝，和历史对照比较，同样HBV DNA水平的母亲出生的24例孩子中有7例发生了慢性乙肝^[23]。我国进行的一项随机对照试验对HBsAg阳性、HBV DNA高水平（>10⁹基因组当量/mL）的孕妇从妊娠第32周至产后4周随机给予拉米夫定或安慰剂，在ITT分析中，拉米夫定组的HBsAg阳性率低于安慰剂组（10/56, 18% 对 23/59, 39%; P = 0.014）；剔除失访的病例，则在给予拉米夫定的母亲所出生的婴儿中3／49 例(6%)在1岁时有乙肝传播的证据，而安慰剂组母亲所出生的例婴儿中5／41例(12%)有乙肝传播的证据，差异达不到统计学显著性(P = 0.368)；两组的不良事件相似，没有明显的安全性问题^[24]。

因此，目前尚没有令人信服的前瞻性对照试验证明对HBsAg阳性母亲进行抗病毒治疗可减少HBV母婴传播的可能性，尤其是对新生儿已采用HBIG+乙肝疫苗的预防方案时。这些研究确实表明拉米夫定可以安全地用于妊娠期，但一个重要而尚未解决的问题是该治疗对母亲是否安全，包括停药后的病情活动以及HBV DNA高水平的患者由于应用低耐药基因屏障的核苷（酸）类似物而发生病毒耐药的可能性^[1]。

儿童乙肝患者

慢性HBV感染儿童患者多数处于免疫耐受期，表现为HBeAg阳性、HBV DNA水平高而ALT水平正常，肝组织学正常或为轻微病变，各种治疗对持续清除HBV DNA或HBeAg通常无效。所以，对于此类患者暂不予抗病毒治疗，但要定期监测肝功能和病毒学指标；如果ALT升高超过2倍正常上限，或者组织学有炎症活动的证据，则应考虑开始抗病毒治疗，以减少将来发生肝硬化或肝细胞癌等严重肝病的风险。目前只有普通干扰素-α和拉米夫定被美国FDA批准可用于儿童乙肝患者的治疗，我国目前尚没有批准拉米夫定治疗儿童乙肝患者的适应症，也没有上市儿童用的口服液剂型。

干扰素-α治疗儿童乙肝的疗效和成人相似，ALT水平升高和血清HBV DNA水平较低是治疗应答的最佳预测因素。1~17岁儿童的IFN-α剂量为：每次6 MU/m²，每周三次，最大剂量不超过每次10 MU。儿童患者对IFN-α的总体耐受性良好，但1岁以内的患儿一般不用，以免发生严重的痉挛性双侧瘫痪等副作用。一项研究应用干扰素α-2b治疗24周，HBeAg和HBsAg转阴率分别为26%和10%，而未予治疗的对照组HBeAg和HBsAg转阴率仅分别为11%和1%^[25]。虽然已经有聚乙二醇化干扰素-α治疗儿童慢性乙肝患者的临床经验，但尚未被批准用于治疗儿童患者。

拉米夫定治疗儿童患者安全有效，剂量3 mg/kg/d，最大剂量不超过100mg/d。有研究拉米夫定治疗儿童患者1年、2年后的HBeAg血清转换率分别为22%和34%，但需要注意长期用药后发生耐药变异的风险，患儿应用拉米夫定治疗12、24、36个月后，分别有19%-24%、49%-59%和64%发生HBV聚合酶的YMDD变异，表明发生拉米夫定耐药^[26,27]。阿德福韦酯治疗2~18岁的儿童和青少年患者（剂量：2~7岁0.3 mg/kg/d，7~12岁0.25 mg/kg/d，12~18岁10mg/d）也是安全有效的，治疗48周的HBeAg血清转换率为15.9%，疗效应答尤其更多见于12~18岁的患者，和治疗成年患者的疗效相似^[28]。其他核苷（酸）类似物治疗儿童乙肝患者也应该和治疗成年患者一样有效，但需要更多的临床研究证实。

结语

关于特殊人群的抗HBV治疗研究虽然已经取得了较大进展，但目前的数据资料主要是基于小样本的并且通常是无对照的短期研究，尚有许多问题有待进一步研究，诸如：乙肝肝硬化初治患者是采用一种核苷（酸）类似物治疗还是联合治疗？已经接受肝移植的乙肝患者，何时可以停用HBIG？血清HBV DNA高水平的孕妇是否应该在妊娠期的最后三个月进行抗病毒治疗，以降低母婴传播的风险？

另外，需要注意的是，替诺福韦尚未在我国上市，其他几种抗乙肝药物的说明书适应症大多并没有包括这些特殊人群。因此，用药前要向患者及其家属全面、详细地解释治疗的利益和风险，最好让患者签署知情同意书，以保护患者的知情权、提高其对治疗及随防的依从性。

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