宿主和HBV特征与成人慢性乙型肝炎临床结局的相关性

慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性问题，随着研究和临床治疗的不断进步，人们对病毒本身和宿主的认识也不断加深。关于宿主和乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)特征与成人慢性乙型肝炎临床结果的相互关系最近有很多学者进行了研究。Taylor等^[1]通过文献分析，对CHB患者进行分析，临床预后包括：肝硬化、肝功能衰竭、肝癌(HCC)或死亡；预测性因素包括人口和临床学特征：年龄、感染时年龄、地理分布/种族、性别、家族史、非酒精性脂肪肝、饮酒、转氨酶和肝活检；病毒学特点包括：HBV病毒载量、合并感染、e抗原（HBeAg）状态、基因型、HBV变异。通过分析发现：与死亡和肝癌显著相关的是肝硬化、高HBV病毒载量和男性；HBV基因型、HBeAg状态、感染时年龄、合并感染（HCV、HIV及HDV）及ALT水平与临床预后的关系有限，但这些指标有助于辨别高风险患者。与一般人群比较，成人CHB患者出现不良临床预后的风险要明显增加；然而，风险等级的划分很大程度依赖于患者基线状态和疾病特性。患者的基线状态和疾病特性能够提供临床预后风险的重要信息，所以在监测和决定治疗措施时应结合这些因素。

一、人口特征与预后

1.年龄与感染年龄

感染年龄越小越容易发展为慢性HBV感染，自发HBsAg消失的机会越少。随着年龄的增加，患者发生HCC、肝硬化、肝功能衰竭和死亡的机率也增加。评估年龄风险的理想因素有两个：目前年龄和感染年龄。但是，很多研究不能清楚地提供患者最初的暴露年龄，或根本没有提供任何感染年龄的信息。在控制了其它的潜在混杂因素（如疾病的严重程度）后，年龄能增加成人CHB患者出现不良预后的风险。美国一个对HBsAg 阳性个体（在亚洲出生的70%）发生HCC 的病例对照研究发现，每增加1岁发生HCC的风险增加5%。在阿拉斯加居民的研究中发现相似结果：每增1岁发生HCC的风险增加4%。其他大规模严格设计的研究都支持这个结果：年龄和不良临床预后密切相关，特别是与HCC相关^{[2, 3]}。

2.性别

男性比女性更容易发展成为慢性HBV感染。CHB患者中，男性发生不良临床预后（HCC、肝硬化和死亡）在不同的研究中始终比女性高出数倍^{[2, 4]}。在调整了其他重要的潜在混杂因素（如年龄、肝病的严重程度等）后，男性比女性的风险高1.5-7.6倍，研究报告最多的是2-3倍。

3.地理分布与种族

HBV感染在全球的几个区域内呈地方性流行，包括亚洲的部分地区、非洲以及阿拉斯加。地理分布与HBV感染的暴露密切相关，但关于二者关系的研究报道较少，并且不能将地理分布与种族区分开。美国的一个病例对照研究表明，亚裔发生HCC的机率并不比非亚裔高，但这个结果并没有校正感染年龄、出生国家或其他的主要特征^[5]。但是对阿拉斯加居民的两个研究报道显示地理分布/种族与HCC的发生率有关。

4.家族史

很少有研究报道家族史对临床预后的影响，如HCC、肝硬化及与肝病相关死亡等。要单独把家族史的作用从感染年龄和患者的地理分布/种族等因素中独立出来很难。中国海门的一个研究发现，家族史使HCC发生的风险增高2.3倍^[6]。台湾的研究报道为2.8倍。这两个研究都不能充分控制家族成员之间有相同的环境因素，但是都证明HCC的发生与家族习性有关。

5.与其他病毒共感染的影响

HBV与人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)等共同感染与发生临床不良预后密切相关。然而，任何一种共感染报道的病例数都比较少，风险评估方法也不一致。在HIV感染者中，与单纯HIV感染比较，HBV与HIV共感染导致总死亡率增加 1.5倍，肝病相关死亡率增加3.6倍。美国的一个大样本研究发现，HBsAg感染者中，HIV共感染导致肝病相关死亡率增加了10倍达到了14.2‰每年。对日本献血者的研究中发现，HBV/HCV共感染者发生HCC的风险增加了3倍。但是，澳大利亚的研究发现HBV/HCV共感染发生HCC的机率与HBV单独感染相似^[4]。美国的一个小组对231名HBsAg阳性的患者HDV感染情况进行了研究（这些人都是后天残疾，并生活在政府福利机构中），在多变量分析中发现HDV阳性者死于肝病相关原因的机率增高了12倍，但是总死亡率没有显著增加。

5.肝组织学与肝硬化

迄今为止还没有研究报道肝组织学评分和临床预后之间的关系。肝硬化的诊断有赖于超声检查，所有受试者都接受肝活检的大样本研究还比较少。公认的结果是，肝硬化能够强力预测HCC和死亡的发生，明显降低存活率。早在1984，Weissberg和他的研究小组就报道，患有慢性肝炎成人5年生存率是97%，而患有慢性活动性肝炎和肝硬化的患者5年生存率只有55%^[7]。最近美国的一个研究报道，通过肝活检确诊的肝硬化患者发生HCC的风险增加3.6倍。美国、台湾和中国的研究一致报道，校正了ALT、HBV病毒水平等因素以后肝硬化能够明显增加患者HCC的风险^{[2, 3]}。

6.非酒精性脂肪肝

迄今为止，非酒精性脂肪肝与CHB临床预后之间的关系还没有研究报道。

7.饮酒

现有研究报道称饮酒仅使HCC的风险增加1.5倍。台湾超过2000人的大样本研究发现饮酒和HCC的关系很小，与从不饮酒的成人相比，在校正了年龄、HCC家族史、是否感染HCV、基线肝功能、种族和教育情况后，饮酒大于20年的患者HCC的风险增加不显著，仅1.33倍^[8]。总体上看，CHB者中等量饮酒与HCC之间有微弱的联系。有研究发现大量饮酒与HBV感染者不良预后之间存在联系，但证据不多。

8.肝功能生化指标AST和ALT水平

转氨酶水平和临床的预后的研究比较少，现有的结果显示转氨酶升高能够增加不良预后的风险。台湾对无症状携带者的一个大样本平均随访7年的研究发现，那些AST/ALT水平升高的患者发生HCC的风险提高3.1倍，发生肝硬化的风险增加3.7倍，结果均不依赖于年龄、HBeAg状态和基线时肝硬化对HCC的影响^[9]。台湾的REVEAL-HBV研究报道，ALT＞45U/L能使HCC的风险增加4倍，但是校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg状态、肝硬化和HBV病毒载量后，这种关系被完全消弱^[3]；ALT升高和肝硬化之间也有类似的结果。

二、HBV病毒因素与临床结局

1.HBV病毒载量

高HBV病毒载量与不良临床预后之间有持续一致的关系^[10]，特别是当HBV DNA水平高于 10⁵copies/ml的时候。但是较低或检测不到HBV DNA并不能消除不良临床预后的风险^[11]。此外，对于临床预后的改善到底是自发病毒清除还是药物导致的病毒下降引起的也了解甚少。

台湾REVEAL-HBV（Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-HBV）研究发现，通过多变量模型校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg状态、ALT水平和肝硬化后，HCC的风险在HBV DNA高于10⁴ copies/ml的患者中增高不明显，而HBV DNA高于10⁵ copies/ml的患者风险比HBV DNA阴性患者高6倍。该研究同时发现病毒载量和肝硬化同样相关^[12]，后续报道指出与HBV DNA低于10⁵ copies/ml相比，HBV DNA高于10⁵copies/ml组发生肝病相关死亡的比例明显增加并且总死亡率也明显增加（大约2倍）。

2.HBV 基因型

有关HBV基因型对CHB临床预后影响的证据非常有限。众所周知，不同基因型的流行随地理位置的变化而变化，但是HBV基因型对HBV相关预后自然病程的影响还有待进一步的研究。在美国成人CHB患者中，基因C型发生 HCC的机率比其他型（A、B、D型）高4倍，但是在校正了年龄、性别、C区和前C区变异后，这种差异消失。台湾的报道基因C型发生HCC的风险比B型高3-6倍^[13]。香港的大样本研究发现，在校正了年龄、性别、肝硬化、病毒DNA水平和白蛋白之后，基因C型发生HCC的风险只比基因B型高1.5倍^[2]。阿拉斯加州居民的研究发现，与基因D型相比较，基因A型发生HCC的风险高4.7倍，基因F型的风险高11.7倍^[14]。

3.HBeAg状态

在慢性HBV携带者中，如果ALT 水平正常，HBV病毒载量较低，且HBeAg阴性，表明该患者是非活动性携带状态。有些患者HBeAg虽然阴性，但是HBV DNA和ALT水平都高，处于一种活动性感染状态。因此，如果不考虑ALT和HBV DNA，单纯靠HBeAg状态来解释HBeAg和临床预后之间的关系是很困难的。众所周知，不管HBeAg状态如何，非活动性携带者发生不良预后的机率要比慢性活动性肝炎低，所以最有价值的问题是研究e抗原状态对活动性肝炎患者的影响和e抗原转换对临床预后的作用，目前为止还没有研究报道。

有数个研究一致报道HBeAg阳性患者比HBeAg阴性患者发生不良临床预后的风险高^{[3, 8, 9, 13]}。台湾的研究发现e抗原阳性患者发生HCC的风险比HBsAg阳性但HBeAg阴性的患者高3.6倍^[15]。台湾的REVEAL-HBV研究发现，在校正了年龄、性别、HBV病毒载量和ALT水平以后，HBeAg阳性成人患者发生HCC（2.6倍）和肝硬化（1.7倍）的风险还是持续增加^{[3, 8]}。有关HBeAg状态改变后对临床预后的作用的报道比较少。在阿拉斯加居民的研究中发现，在矫正了潜在的混杂因素后，HBeAg回复阳性或HBeAg反复转换者发生HCC的风险增高2.6倍。

4.核心启动子区或前C区突变

只有很少几个研究探讨了核心启动子区（BCP）和前C区（PC）突变对临床预后的影响，而且结果一致性比较差，特别是PC变异。在阿拉斯加居民中，HCC和PC突变没有关联；F基因型的BCP突变和HCC之间也是阴性结果，但是在其他的研究中，BCP突变在基因A，C，D型中与HCC之间有关联^[14]。美国一个对HBsAg阳性患者发生HCC的病例对照研究发现，PC区G1896A突变可以使HCC的风险增高4.2倍，A1762T/G1764A的BCP双突变使HCC的发生率增加11倍，而且结果不依赖于年龄、性别、种族和HBV基因型^[5]。中国的大样本研究指出，A1762T/G1764A BCP突变的患者HCC的死亡率增加了1.4倍^[16]。台湾的REVEAL-HBV研究发现BCP突变使HCC的风险增高1.7倍，但是同时报道了与其他研究相反的结果：PC区G1896A 突变使HCC的风险降低^[17]。

三、结语

从观察性研究得到的证据表明CHB患者中：肝硬化、HBV病毒水平升高和男性一致被认为与死亡和肝癌的增加有显著的关系；HBV基因型、感染的年龄、合并感染（HCV、HIV或HDV）和ALT 水平的作用报道一致性比上述几个因素稍差，但对乙肝病人的危险度分级也是有帮助的；其他因素，像HBV DNA突变和组织学特性也具有划分乙肝患者危险性的分级的潜质，但还需要进一步的研究。

成人CHB能够增加不良建康预后的风险。风险的大小因患者基线状态和疾病性质的不同而有很大变化。患者基线状态和疾病性质对临床预后风险能够提供非常重要的信息，而且在决定CHB患者监测或治疗策略时应该考虑这些因素。

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