司匹林在心血管疾病一级预防中的地位评价

阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位评价

我国目前有心血管病患者2.3亿，占成年人口的1/5；每年有300万人死于心血管病，占总死亡人口的1/3。卫生部提出“全民健康促进10年规划”将心脑血管病“一级预防”列为首要战略任务。早在1500年前，药圣孙思邈在其《千金要方》中提出了“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”，这一论述充分强调了预防医学的重要性。2003年美国哈佛大学的一项研究显示：改善高危因素，可使全球卒中发病率降低85%，缺血性心脏病发病率降低75%，可见一级预防对于降低心血管疾病的负担有重要的意义。改善生活方式（戒烟、适当运动、控制体重、合理膳食、适量饮酒）和药物治疗是心血管疾病预防的有效方法。而在药物预防中，阿司匹林占有重要地位，是各国指南推荐的唯一用于一级预防的抗栓药物。

阿司匹林是目前世界上应用最广泛的药物之一，它在心脑血管病患者的二级预防中，可以有效降低严重心血管事件风险25%，其中非致命心肌梗死下降1/3，非致命卒中下降1/4，所有血管事件下降1/6。在急性心脑血管病阿司匹林治疗每月每1000人可以减少40人急性心肌梗死和10人急性缺血性脑卒中，而代价仅为每1000人治疗1年增加出血性脑卒中0.2人。对于阿司匹林在二级预防中的疗效是没有争议的。

但就没有心脑血管病的一般人群是否都应服用小剂量阿司匹林进行一级预防，尚存在争议。美国预防优先全国委员会（The National Commission on Prevention Priorities，NCPP）2006年发布的报告将服用阿司匹林评为是疗效和经济效益最佳的三种主要疾病预防措施之一，与儿童免疫接种及戒烟并列（表7-1）^[1]。

表7-1 临床有效预防措施排序

注：仅摘录排序前6名的措施；总体评分满分10分

然而，国际抗栓临床试验（ATT）协作组2009年5月发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志上的最新荟萃分析^[2]使人们对阿司匹林的一级预防效果产生了质疑，引起了广泛关注。同年AAA研究（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial）结果的发表，更加重了人们对阿司匹林一级预防必要性的疑问。作者认为阿司匹林用于一级预防其绝对获益与出血风险之比过小，如果患者服用他汀药的话可以明显减少心肌梗死和缺血性卒中，不良反应很少，并且作者认为仿制的他汀药很便宜，可以广泛应用，因此，宁可用他汀药进行一级预防，而不是阿司匹林。

问题的焦点是：服用低剂量阿司匹林进行一级预防的疗效如何？安全性如何？经济效益如何？

一、低剂量阿司匹林一级预防的疗效如何？

1.低剂量阿司匹林一级预防的疗效是总体获益  AAA研究^[3]是一项随访8.2年的双盲随机临床研究(RCT)，入选3350例英国人，ABI≤0.95且无动脉硬化症状，随机分为阿司匹林100mg/d组和安慰剂组，两组基本特点相似，平均ABI 0.86，SBP 147mmHg，总胆固醇6.2mmol/l，吸烟率33%。结果主要及次要终点心血管事件无降低（HR 1.02，95%CI 0.76～1.36），出血事件增加，但无统计学差异（HR1.26，95%CI 0.62～2.65）。

ATT今年5月发表在《柳叶刀》（Lancet）^[2]杂志上的荟萃分析共纳入6项一级预防：BMD（英国男性医师研究）、PHS（内科医师健康研究）、TPT（血栓形成预防研究）、HOT（高血压最适治疗研究）、PPP（一级预防研究）和WHS（女性健康研究），结果显示：阿司匹林一级预防减少严重心血管事件12%（HR 0.88，95%CI 0.82～0.94），主要是非致命性心肌梗死减少1/5，出血事件增加（HR1.54，95%CI 1.30～1.82）。AAA研究与ATT荟萃分析合计后的结果变化不大，主要终点事件减少为11%（HR 0.89，95%CI 0.83～0.95），而出血事件增加基本没有变化（HR 1.51，95%CI 1.29～1.78），见图7-1、图7-2。

图7-1

图7-1 阿司匹林对严重心血管事件的影响

图7-2

图7-2 阿司匹林对主要颅外出血事件的影响

从图7-1、图7-2的统计可见一级预防的疗效是总体获益，但仅为二级预防疗效的1/25。近年来三个有关的荟萃分析终点亚组分析结果相似，见表7-2。

表7-2  近年三个荟萃分析中阿司匹林一级预防的疗效^[2，4，5]

但应当注意的是，ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1%，6项研究中占病例数一半以上的WHS人群10年心血管事件风险仅为2.5%，而在风险更高的人群疗效高于这个水平。

另外，能否应用他汀类药物代替阿司匹林进行一级预防，尚无明确证据。最近英国剑桥大学的Kausik K. Ray博士及其同事对11项随机对照试验进行了荟萃分析^[6]，这些试验均评估了他汀类药物对“无已知心血管病变的高危患者”全因死亡率的影响并与安慰剂或对照治疗药进行了比较。荟萃分析包括65 229位男性和女性，以西方人为主，大约随访了244 000人/年。在平均4年随访期中，共发生2793例死亡。结果显示：服用他汀类药物的患者与服用安慰剂或对照治疗药的患者之间在全因性死亡率方面无显著差异。（图7-3）

图7-3

图7-3 11项他汀一级预防研究的荟萃分析——降低全因死亡率？

2.心血管事件风险高的人群获益大  多项一级预防的资料显示，心脑血管风险越高的人群获益越大。2002年《英国医学杂志》^[7]荟萃分析显示：随着患者冠心病风险增加，阿司匹林获益增加而风险不变，10年心血管事件风险6%的人群服用阿司匹林，获益为风险的2倍。

表7-3列举迄今为止8项阿司匹林的心血管一级预防RCT研究及其主要结果。表中可见心血管事件风险均较高的人群如65岁以上人群、糖尿病人群、高血压人群的疗效明显优于平均水平。然而值得注意的是高龄本身也是出血的危险因素之一，因此高龄的获益人群界定更严格。

表7-3 阿司匹林的心血管一级预防试验及其主要结果

二、低剂量阿司匹林用于一级预防的安全性如何？

ATT荟萃分析显示，一级预防阿司匹林组每治疗1000例比安慰剂组减少严重心血管事件0.6例而增加出血0.3例，获益/风险比为2︰1。严重消化道/颅外出血约为3/10 000人，低于1/1000。AAA研究结果显示严重出血事件在8.2年随访时阿司匹林组比安慰剂组高0.8%(约每年0.1%)，两者没有显著差异。JPAD研究中严重出血发生率两组也没有显著差异。

低剂量阿司匹林导致的出血性卒中也很罕见，ATT研究中为0.008%，WHS研究中为0.05%，在ATT、WHS、JPAD和AAA研究中，出血性卒中发生率在阿司匹林组与安慰剂和非阿司匹林对照组比较无显著差异。

最近，美国预防服务专家组（USPSTF）指出只有预防心血管病事件数明显超过出血风险时，阿司匹林一级预防才有意义，如男性60～69岁10年冠心病风险≥9%的人群，女性60～69岁10年脑卒中风险≥8%的人群才能获益大于风险^[15]，见表7-4。

表7-4 阿司匹林预防心血管事件超过出血风险的人群界定

三、低剂量阿司匹林用于一级预防的经济效益如何？

低剂量阿司匹林是各国指南推荐用于一级预防的唯一抗血小板药物，其长期应用的花费-效益比较结果得到一致公认，表7-5示各国报告的低剂量阿司匹林用于一级预防的花费-效益比较^[16～21]，表7-6为预防一例冠心病风险为10%的患者治疗5年以上的平均花费、效益以及费效比^[22]。

表7-5  各国报告低剂量阿司匹林用于一级预防的花费-效益比较

表7-6 预防一例冠心病风险为10%的患者治疗5年以上的平均花费、效益以及费效比^[22]

（依据NICE指南花费折算为6%，获益折算为1.5%）

^*简单算：C＝10%×(1－A)－B

^**折算：D＝C×(折价因素)

四、各国阿司匹林一级预防指南

各国阿司匹林一级预防指南均把心血管高风险人群作为预防治疗对象，表7-7是各国一级预防指南的适应证，注意其10年心血管风险标准大都为10%，至少6%以上。随着更多临床资料的发表，各国一级预防指南还会不断修改，相信适应证会更加严格而不是更加宽泛。因此，严格筛选心血管高危人群，充分评估获益/风险比，是阿司匹林一级预防取得疗效的关键。

如何评价10年心血管疾病风险？美国有Framingham^[23]，欧洲有SCORE^[24]，我国武阳丰等2003年发表国人ICVD风险评估量表^[25]，根据该量表可以查出每人未来10年心血管事件风险，适用于年龄范围35～59岁人群。其临床简易评价方法为：男性＞40岁伴有两项或以上危险因素、＞50岁伴有1项或以上危险因素；女性＞50岁伴有两项或以上危险因素、＞60岁伴有1项危险因素，其10年心血管疾病风险多在6%～10%以上，危险因素包括：高血压、糖尿病、高血脂、肥胖、吸烟和冠心病家族史（一级亲属男＜55岁，女＜65岁冠心病史）。我国内科医师协会和中华医学会心内科分会2008年推出了“know your risk”相对危险评估量表^[26]，该量表包括6种元素：年龄、性别、血胆固醇水平、血压、糖尿病和吸烟，强调与同龄健康个体比较未来10年心血管疾病相对危险增加的倍数。健康个体未来10年冠心病平均危险和相对危险可以查量表，该量表适用年龄范围35～65岁人群。

根据量表查出的10年心血管疾病风险10%以上的人群应当服用小剂量阿司匹林进行一级预防。

表7-7  阿司匹林一级预防心脑血管疾病部分指南

五、不同人群阿司匹林一级预防的适应证

1.高血压患者  尚未发生心血管事件的高血压患者如血压控制良好便可以从阿司匹林治疗中获益^[30]。高血压最适治疗(hypertension optimal treatment，HOT)研究提示小剂量阿司匹林可使已控制的高血压患者主要血管事件降低15%，心肌梗死减少36%；血清肌酐＞115mmol/L患者的心血管事件和心肌梗死显著减少；脑出血的发生率并未增加。女性健康研究（Women’s Health Study，WHS）结果显示100mg/d阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%，100mg/d阿司匹林使首次脑梗死发生率降低24%，其中高血压人群获益更加显著，脑梗死发生率下降达27%。

建议无心血管疾病且血压控制良好（＜150/90mmHg）的高血压患者，如男性50岁以上，女性60岁以上，伴至少1项高危因素（糖尿病、血脂紊乱、吸烟、心血管病家族史、蛋白尿），或10年总心血管风险≥10%，推荐应用小剂量(75～100mg/d)阿司匹林一级预防。30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用；80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡获益-风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林进行一级预防^{[25，27，36]}。

2.糖尿病患者  阿司匹林对糖尿病患者心血管事件的一级预防疗效研究，结果并不一致，总体提示可以轻度减少心血管事件的风险，但要弄清阿司匹林对糖尿病患者一级预防的确切疗效，包括性别差异等，尚需更多的研究观察。2010年ADA/AHA/ACC联合发表的《糖尿病患者阿司匹林心血管病一级预防》^[37]中建议：

（1）无心血管病但有心血管病风险增高的糖尿病人群（10年心血管病风险＞10%）以及低出血风险的人群应服用低剂量阿司匹林（75～162mg/d）进行一级预防。出血风险是指：胃肠出血史、溃疡病史或正应用其他增加出血风险的药物如NSAIDS或华法林。心血管病风险增高的糖尿病人群包括：男性＞50岁，女性＞60岁，含有1项以上附加危险因素：吸烟、高血压、血脂紊乱、家族早发CVD史以及蛋白尿。（ACC/AHA，Ⅱa-B）（ADA-C）

（2）不推荐心血管病风险低的糖尿病人群应用阿司匹林一级预防，因为其出血副作用会抵消其获益。心血管病风险低的糖尿病人群是指：男＜50岁，女＜60岁不伴有附加心血管病危险因素；10年心血管病风险＜5%。（ACC/AHA Ⅲ-C）（ADA-C）

（3）对于有中度心血管病风险的糖尿病患者（年轻并伴有1项以上危险因素，或老年不伴危险因素，或10年心血管病风险5%～10%）如有新的证据支持也可以考虑应用阿司匹林。（ACC/AHA Ⅱb-C）(ADA-E)

3.房颤患者  房颤是卒中的独立危险因素，单一房颤因素可使卒中发生率增高3～4倍。临床试验证实华法林可使房颤患者卒中发生率降低约60%，阿司匹林使卒中发生率降低约22%。但使用华法林需定期检测抗凝强度，一些基层单位不能进行，且其出血发生率显著高于阿司匹林。对于一些卒中发生风险较低的患者，可用阿司匹林替代华法林。2006年AHA指南推荐CHADS₂评分进行卒中风险评估（表7-8）^[29]，低危、中低危患者可使用阿司匹林，中、高危患者则使用华法林。同时该指南提出了简易评估法：大部分75岁以下房颤患者应使用阿司匹林预防首次脑梗死。

表7-8  CHADS₂评分及抗栓药物选择

4.颈动脉狭窄患者  颈动脉狭窄者卒中发生风险明显增高。在全球进行的相关试验中，除一项研究外，其余均采用阿司匹林作为标准治疗。一项无症状颈动脉内膜切除术试验因未使用阿司匹林，患者心肌梗死发生率显著增高，在试验未完成时就被伦理委员会提前终止。据此AHA/ASA指南建议^[29]：无症状颈动脉狭窄患者推荐阿司匹林预防首次卒中（Ⅰ，B）。

六、新的阿司匹林一级预防临床实验将提供更多证据

目前仍有多项大规模的阿司匹林一级预防随机临床试验正在进行之中。

ARRIVE试验（阿司匹林降低初发血管事件危险试验）是在欧美国家进行的随机双盲安