慢性乙型肝炎的抗病毒治疗现况
河北省沧州医学高等专科学校： 刘会芳 刘艳丽
河北省沧州市五七医疗中心： 张秀英 、庞静芝 潘 红、祝珊珊
摘 要: 慢性乙型肝炎(HBV)的抗病毒治疗是国内外学者研究的热门课题之一。已取得可获成果。但尚未找到特效的抗病毒药物。目前所应用的临床抗病毒药物实为抑制病毒复制药物或阻止基因转录,信息传递降低病毒多聚酶DNAP活性与免疫T淋巴C结合攻击靶细胞等,起到间接抗病毒作用。笔者就抗乙肝病毒的临床治疗现况进行了报总结,对各类代表药物的药理作用、疗程、疗效、进行了阐述。联合用药,疗效欠佳。治疗用基因基因工程乙肝疫苗待于深入研究。尚未应用于临床。
关 键 词:慢性乙型肝炎 病毒变异 抗病毒治疗 免疫应答
Antiviral treatment of chronic HBV status Liu Huifang (
慢性病毒性乙型肝炎是嗜肝病毒(HBV)所致的持续肝细胞损伤和炎症超过6个月，并伴有肝功能异常。以下简称“慢乙肝”。我国慢性乙型肝炎最为常见。本病广泛流行于世界各地，主要侵犯儿童及青壮年，多数患者转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的传染病之一。根据国际肝病学会的建议<1>，慢乙肝应从病因、组织学和临床3方面进行分类和评估。慢乙肝的药物治疗应包括：1、抗病毒治疗即病因治疗。2、保肝治疗即降酶、退黄、支持治疗，降低ALT，提高血浆白蛋白。3、免疫调解治疗即应用胸腺肽、白细胞介素Ⅱ、抗乙肝免疫核糖核酸等生物制品，改善病理生理，调节免疫功能，抗肝纤维化，。4、治疗并发症（如肝硬化腹水、门静脉高压征、肝肾综合症、肝性脑病、肝原性糖尿病、并发感染等）。5对病人的健康教育（如心理治疗、定期复查也十分重要）。作为医生应仔细听取病人的主诉和阅读各项检查结果，了解病人患病的过程、目前的状况、发展的趋势和预后，作出治疗的方案选择，包括基本策略、方法及治疗阶段；科学把握治疗时机（特别强调抗病毒的治疗时机及疗程）。对治疗的实施应视为工程治疗，进行定期跟踪监测和随访，及时做出必要的修改。对病人要具有同情心、责任感和用药选择的严谨性。并从病人的病情、心理状态、生活质量、工作情况和家庭综合考虑，将治疗方案利弊告知病人和家属，选择双方认可的治疗方案，使慢性乙肝患者配合治疗，完善疗程。
1.慢性乙型肝抗病毒治疗原则
慢乙肝抗病毒治疗效果取决于乙型肝炎病毒DNA的复制周期和病人免疫应答。乙肝患者病程可分为：免疫耐受期、病毒清除期（免疫标记激活）、病毒整合期三个阶段，但不能截然分开。治疗的目的是持续抑制或中止病毒的复制，减少肝细胞的损伤，改变肝炎的自然史，阻止演变为肝硬化和肝癌。并非彻底治愈，清除病毒。当病情稳定好转，肝功能恢复正常，无再恶性发展即视为临床治愈。目前国际上公认的抗乙型肝炎病毒药物有：a-干扰素（IFN-a)、聚乙二醇干扰素（派罗欣）、拉米夫定、阿地福韦、恩替卡韦、替比夫定、阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、利巴韦林、膦甲酸钠及其它一些正在开发研制之中的新药。国内常用的免疫调节剂有：胸腺肽、免疫核糖核酸、胎盘肽、胎盘转移因子、左旋咪唑、微卡、卡介苗、IL-Ⅱ、阿糖腺苷、转移因子等.中草药制剂有：猪苓多糖、甘草酸、苦参素、苦参碱、云芝多糖、香菇多糖、保尔佳、植物血凝素、胸腺五肽、环孢素A、麦考酚吗乙酯等，均有一定的间接抗乙肝病毒的效果，间接疗效已确认。需作进一步严格的双盲随机对照的临床试验（RCT)，应用循证医学（EBM）的原则进行考核论证<2> 。胸腺素a1包括日达仙、迈普新、基泰等，临床资料显示，日达仙对肝功能的恢复和病毒的抑制有较好的治疗效果。
2.抗乙肝病毒药物的现况
乙型肝炎在不使用抗病毒药物的情况下，HBsAg自然安转阴率很低，病毒载量长期处于高水平。肝脏长期存在炎症，可能发展为肝硬化或肝癌。虽然目前尚无特效抗病毒药物，但现有几种药物治疗效果已得到专家们的一致认可。理想的抗乙型肝炎病毒药尚在研制之中，现有的抗病毒药实为抑制病毒药物，应具有下列特点才为理想：①具有很强抑制HBV复制的效力：用药后病人血清内乙肝病毒载量至少下降2log10-3log10（对数）以上；②安全性好：长期应用毒性低，无致癌或致畸作用；③作用持久，停药后发生反跳少，复发率低、HBV发生耐药性变异株的机率低；具有激活宿主抗病毒的免疫应答反应；④最终清除病毒，特别是能清除肝细胞内HBV的cccDNA。目前应用的核苷类新药与理想的药物尚有相当差距，。目前应用于临床的核苷类药物有：阿德福韦酯、代丁、贺维力、拉米夫定（贺普丁）、恩替卡韦（BMS)、博路定、依曲西他平（Triangle）、替比夫定（LdT）、克力夫定（Triangle）、L-Fd4C(Achillion)、valLdC(Idenix)、AM365(Amrad)和DAPD(Triangle)。已被美国FDA批准上市，在国内由GSK启动，于2002年12月进行临床试验<2> 。上述抗病毒药物目前已广泛（选择）应用于临床。
2．1 a-干扰素（IFN-a)
a-干扰素系一种细胞因子，是人体内一种特殊的蛋白质，具有免疫监视、自身稳定、生理防御作用。药用的基因工程干扰素（IFN）是广谱抗病毒药物之一，但它并不能直接杀灭或抑制病毒，而是作用于靶细胞的受体，激活T淋巴细胞的抗病毒和免疫调节作用，发挥攻击靶细胞之效应<3> 。干扰素有α、β、γ，其抗病毒活力有所不同，要仔细选用。当前公认以a-2b为佳，日前长效干扰素（聚乙二醇干扰素）“派罗欣”（PEG-IFN）已进入临床5年之久,抗病毒效果明显提高,但价格昂贵,临床广泛应用受限。
普通干扰素（罗扰素、肝复津、赛诺金、贵夫人、利分能、长海茯康等均为基因重组干扰素）常用量300~500万单位／支，第一个月每日一支，肌注，以后隔日一支，肌注。ＨＢeAg患者治疗4~6个月后，显效率达30%-40%（指ALT复常，DNA阴转，HBeAg阴转），20%达到血清转换（HBeAg阳性转为抗-HBe阳性）。治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率分别为37%和17%,HBeAg阴转率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%。聚乙二醇干扰素（长效干扰素—派罗欣）的Ⅲ期临床报道HBeAg阳性的慢性乙肝患者，治疗48周，随访24周，HBeAg阴转率为33%。（其中30%的患者ALT升高＜2倍，属难治性乙肝），而治疗HBeAg阴性慢性乙肝，HBV DNA持久应答率43%。约高于普通干扰素一倍<4> 。远期疗效：凡达到HBeAg/抗-HBe血清转换病人约80%-90%持续有效，其中约30%病人可获得HBsAg阴转，HBV DNA（PCR)阴转，但能彻底清除病毒者仅占少数。有学者研究表明持续应用干扰素治疗的病人，肝组织学的病理进展变慢，肝硬化和肝癌的发生率明显降低，死于肝癌的发生率减少。即便经治疗未达到血清转换的病人与未经过治疗的患者有实质上的区别<5> 。2008年笔者对“慢乙肝的IFN治疗成本效益回顾性调查”结果表明 ,，干扰素治疗的成本/疗效和成本/效益均优于对照组。
影响疗效的因素：HBeAg阳性、ALT≥2ULN（正常值上限）、肝组织坏死、炎症活动性较高、HBV DNA轻中度增高、女性、较近期感染和无肝硬化的病人，治疗应答较好<5、10> 。而ALT正常、HBeAg阴性、肝组织学基本正常或病理轻度活动、新生儿感染、病程长、肝硬化、合并HIV或HCV者疗效差。①慢乙肝病人：HBeAg阳性、HBV DNA阳性（斑点杂交法阳性，或定量法＞1×105拷贝/ml）、ALT≥2ULN、＜10ULN、胆红素﹥25umol/L，疗效好。②HBeAg阴性、抗-HBe阳性、HBV DNA阳性病人、可能为前C区变异，疗效较差，易复发；③处于免疫耐受期病人，ALT正常患者，疗效差，不宜应用；④HBeAg阳性、HBV DNA阳性、ALT增高、代偿期肝硬化的病人，必要时可考虑应用，但需慎用，不良反应大。可从小剂量开始逐量增加；⑤失代偿期肝硬化禁用。
IFN/5MU，每周3次，皮下注射。欧美用IFN/10MU，一周3次，或5MU，每日一次。疗程4-6个月。值得提出,我国IFN以300万单位/支为宜(体重较欧洲人轻),第一个月每天一次,第二至六个月隔日一次,可6-9个月为一疗程。
IFN的不良反应因人而异，常见有流感样症状、乏力、厌食、关节疼痛、体重减轻、脱发、白细胞或血小板减少、抑郁、睡眠差、激动、自身抗体和自身免疫病等，停药后可短期内恢复。IFN禁忌症也应考虑，如溃疡病、严重心肾疾患、糖尿病、精神病、体质性疾病等。
2.2.拉米夫定（LamiFudine LMFD）
LMFD是一种核苷类似物抑制病毒药物。作用机制为抑制病毒DNA聚合酶（反转录酶），和阻止病毒的复制。但不能清除细胞内HBV的病毒复制模板（cccDNA），故停药后，又可能出现病毒复制。长期应用，可明显抑制HBV DNA水平，治疗1~5年后在宿主的免疫应答配合下，可达到长期的稳定，16%~35%的患者实现了HBeAg的血清学转换，ALT复常，肝细胞学明显改善。早期美国应用于艾滋病的防治，实践中能有效地抑制乙型肝炎病毒（HBV）的复制，减少血液和肝脏内乙肝病毒的载量，减轻肝脏的炎症、坏死和纤维化，促进HBeAg/抗-HBe的血清转换，长期应用疗效较好，研究表明与治疗前ALT水平、HBV DNA载量、肝脏病变程度有关。由于HBV—CCCDNA的持续存在，长期治疗导致病毒出现YMDD变异。根据Ⅲ期临床试验3年总结<6> ，凡治疗前ALT＞2ULN者，其HBeAg阴转率为42%，HBeAg血清转换率为34%，而ALT正常者，HBeAg阴性、抗-HBe阳性，、HBV DNA阳性的病人仅为10%和9%（p＜0.01）<7> 。随着用药时间的延长，刘会芳等研究表明≥两年的用药时间YMDD变异率高达37.5%，故治疗中起码6个月应检测一次HBV-DNA载量和YMDD的变异情况（乙肝病毒基因的变异）。
①慢性乙型肝炎病人，HBsAg持续阳性6个月以上的慢乙肝病人、不论HBeAg阳性或阴性，HBV DNA阳性（或＞1×103 拷贝/ml），年龄＞12岁，体重＞33kg，治疗前一个月至少1-2次ALT＞2ULN为治疗对象。
②非活动性慢性病毒携带者，HBsAg 阳性病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性。ALT正常者，不宜治疗。应定期随访观察。
③慢性乙型肝炎病人，如ALT在1-2ULN之间可以治疗或定期随访。在有条件的情况下做肝穿活检，如组织学有明显坏死和炎症，则治疗效果好。如在过去3～6个月内ALT反复波动，至少有1-2次＞2ULN，则应考虑治疗。
④肝硬化腹水准备作肝移植的病人，应在术前4～6周开始用拉米夫定，同时加用高效价乙肝免疫球蛋白。因为失代偿性肝硬化的每年死亡率约为20%-40%。拉米夫定作用是抑制病毒，不能逆转肝脏的严重病变和门静脉高压。其近期疗效取决于病人肝脏疾病的程度。治疗前血清胆红素增高明显，肌酐异常和HBV DNA高载量者，疗效差<8>，应在有经验的专科医师指导下，谨慎地进行临床研究和总结经验。
每日一次，每次1片（100mg)。减量可影响疗效，根据血清肌酐和肌酐清除率调整剂量。对于HBeAg阳性病人，疗程至少1年，待出现HBeAg/的血清转换后，HBV DNA阴性（或PCR定量法病毒载量＜1×103拷贝/ml）时，再继续服用6个月，方可停药，约60%～80%病人可持续有效。如有反跳或复发，重复应用仍然有效。如肝炎病变加重、重症、慢重症、失代偿者，可发生严重后果。所以选择治疗对象及治疗中加强观察，十分重要<7-9>。
长期服用拉米夫定，由于病毒对药物的选择作用，可出现变异，主要的变异是HBV聚合酶的活性区发生YMDD(酪-蛋-门冬-门冬氨酸）变异，常因药物诱导而发生。YMDD变异的发生随用药时间的延长而比例增高，第1、2、3、4年分别为：14%、38%、49%、和66%。其蛋氨酸（M）被颉氨酸或异亮氨基酸所取代（M552V，M551I），这往往同时伴有528位亮氨酸（L）被蛋氨酸所取代。HBV发生YMDD变异后对拉米夫定可能发生耐药，临床上可有HBV DNA增高，ALT反跳伴有临床症状加重。但并不一定有临床恶化和复燃。一般不应停药，大多数病人仍可持续有效或稳定。对少数病情加重和失代偿的病人，加强
持和对症治疗。
抗乙肝病毒联合用药,理论上加强抗病毒力度,抗病毒的靶位不同,抗病毒联合免疫制剂等均应起到相应的效果.但临床实践中却少有增效,即使短时期内疗效可佳,远期持续性抑制病毒的效果仍不获得。2-5联的疗效分别在统计学中无显着意义。失代偿性肝硬化如有病毒明显复制能否用拉米夫定。首先要确定拉米夫定是抗病毒药，不能逆转肝脏结构终末期的改变及其并发症，肝移植是首选的治疗。其次，失代偿性肝硬化预后差，合理应用拉米夫定可提高近期生存率，但不能改变其结局<9、10、11> 。一般地YMDD变异后，可能使病情恶化，使临床处于两难的境地，因此如何合理应用，要权衡利弊，做出明智的选择。非失代偿期YMDD变异，可以加用新的一种抗病毒药，须与拉米夫定同时应用2~3个月后在停用拉米夫定。
2.3.其它抗病毒药
FCV是一种无环脱氧鸟苷类似物，口服后迅速转化为潘昔洛韦，经磷酸化可与DGTP竞争，整合于HBV-DNA基因链中，引起DNA链早熟性终止或失稳定，并对HBV-DNA的逆转录过程也有抑制作用。它的半衰期长，在细胞内的浓度高，其剂量为500㎎每日三次口服共16周。经双盲对照研究显示HBeAg阴转率为14％.FCV适应症与LMFD相同<2、5、6> 。
是一种腺嘌呤核苷类似物。阿地福韦双酯为阿地福韦前提药，口服后迅速水解为阿地福韦，不需化学反应，既有抗病毒作用．能抑制HBV－DNA多聚酶的活性，并能入渗病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒复制．体外实验表明对YMDD变异株有很强的抑制作用．治疗慢性乙肝推荐剂量10㎎／d,每日一次,疗程12周,HBeAg阴转率为47％<6、9> 。
是一种鸟嘌呤核苷类药物。能阻断嗜肝细胞DNA病毒。复制的三个时期:引导、反转录和DNA依赖的DNA合成，体外实验研究证明ECV的抗HBV作用最强。推荐剂量5-10㎎/d.疗程12w。HBV-DNA阴转之后每周口服0.1㎎/㎏可作为巩固治疗，ECV可用于LAM治疗后出现YMDD变异的病人。临床应用中未见严重不良反应，但动物实验发现有致癌作用，并有10％的病例ALT增高超过治疗前的3倍。
是广谱的DNA病毒抑制剂,它可以选择性抑制DNA多聚合酶及核苷还原酶活性,阻止DNA病毒复制.用法为10-15㎎/㎏.d.加液静脉点滴疗程一个月。可发生副作用如:恶心、呕吐、肌痛、关节痛、神经痛、及可逆性骨髓抑制。Ara-AMP溶解浓度比Ara-A要大100倍(50㎎/ml)。可肌注也可静点。但是两者疗效不及IFN<8、9> 。
是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制HBV DNA聚合酶的活性，并通过整合到HBV DNA中造成病毒DNA链延长终止，从而抑制HBV DNA复制。有显著的抗病毒效果，且安全性好。主要用于慢性乙型肝炎的活动期﹤10、11﹥。每日一次口服，一次600mmg，最佳疗程尚未确定。本品可用于肾功能受损的患者，对于肌酐清除率≥50ml/min的患者无需调整剂量。对于肌酐清除率≤50ml/min的患者需调整给要间隔。肌酐清除率在30~49ml/min的患者，每48小时服药一次。≤30ml/min的患者72小时服药一次。终末期肾病患者96小时一次。16岁以下儿童禁用。
3. 基因治疗
是指治疗性基因导入发生病变的细胞内,以替补突变基因的功能,或封闭异常基因表达的治疗方法,主要有反义寡核苷酸(ASON)、核糖核酸酶(ribozyme)、显性失活突变体及DNA疫苗技术。原理基于DNA-RNA分子杂交技术。改善氨基酸或核苷酸序列,阻碍病毒的复制、转录和翻译。病毒性肝炎的基因治疗,目前已取得了许多的重大研究成果,但大多处于基础实验室研究阶段,在理论技术方面尚有在许多问题,并未真正临床应用。现有广告中的“基因治疗一针灵”纯属伪科学。
4．抗乙肝病毒的联合用药
国外几个大系列的随机对照研究证明抗病毒的药物联合应用未能提高疗效，并且增加了不良反应。目前已出现不少盲目合并用药的现象,更有些医疗单位、药厂大肆宣传伪科学的“联用”，这些没有科学依据的联合用药,如三联、四联、五联疗法等,不仅浪费了资源,并已出现一些严重的不良反应。<1、6、9> 。在许多学者研究中,抗乙肝病毒联合用药理论上加强抗病毒力度，抗病毒的靶位不同,抗病毒联合免疫制剂等均应起到相应的效果,但临床实践中却少有增效.即便短时期内疗效可佳,远期持续性抑制病毒的效果仍不获得。二、三、四、五联的盲目联合用药疗效分别在统计学中无显着意义。
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作者简介：刘会芳（1956.10.-），男，汉族，本科，主任医师、医学系教授。研究方向:传染病,肝炎分子生物学研究与临床抗病毒疗效研究.作者单位:河北省沧州医学高等专科学校医学系传染病教研室 兼：河北省沧州市五七医疗中心主任。.邮编:061001 专家电话：13700373688 15333177328 13785761502 0317--2126790
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