e抗原阴性慢性乙肝是“小三阳”的一种，指表面抗原（HBsAg）阳性、e抗原（HBeAg）阴性、e抗体（抗HBe）阳性和核心抗体（抗HBc）阳性的慢性乙肝。
e抗原阴性慢性乙型肝炎是如何形成的？
在长期的慢性乙肝病毒感染过程中，多数人逐渐清除病毒，随之变为感染静止的小三阳：血液中检测不到乙肝病毒（HBV DNA），肝功能正常；但另外一些患者体内病毒水平未能降低，也出现了e抗原（HBeAg）转阴，这些患者就称之为e抗原阴性的慢性乙型肝炎。按传统的说法，这些患者也是“小三阳”，但与静止的“小三阳”不同，这些患者仍需要积极治疗。
e抗原阴性的慢性乙型肝炎发生在慢性乙肝病毒感染的后期。界定为：HBsAg(+)、而HBeAg(–)、抗HBe(–)或(+)，此种状态超过6个月；病毒持续复制，血清HBV DNA水平高于1×103拷贝/毫升；病变长期活动，转氨酶大于正常值的1.5倍以上，可以持续升高或间歇性波动。
e抗原阴性慢性乙型肝炎是病毒与免疫斗争的结果
e抗原阴性慢性乙型肝炎一般都由发病多年的e抗原阳性病例转变而来。病毒在与人体免疫系统的长期“斗争”中，为逃避免疫清除，发生了变异。这种变异的病毒不易被免疫系统识别，清除起来也更困难。
慢性乙肝病毒感染可在血清e抗原（HBeAg）转阴的同时、或其后病变活动，也有静止多年后才活动的，病变活动就成为e抗原阴性的慢性乙型肝炎。
为什么e抗原阴性的慢性乙型肝炎常被忽视？
e抗原阴性慢性乙型肝炎的转氨酶往往只是轻度增高，也没有明显症状，不定期检查常不被发觉；偶尔发觉了用一些保肝降酶药物短期内就可降至正常，误认为病情已经控制了；血液内病毒水平也较低，口服拉米夫定等核苷类似物药物，在不很长的时期病毒就能转为阴性，误认为病情已经“痊愈”了。然而，停药后非常不稳定，病变常持续低度活动、或间歇性活动，也可能长期静止后“忽然”急性加重。
此种变异的病毒复制活性不很强，“毒性”也较低，故感染水平不高，炎症反应也不很重，所以不容易被重视。
为什么许多e抗原阴性慢性乙型肝炎的病情更严重？
e抗原阴性慢性乙型肝炎的病情可以暂时缓和，但很少能自发性痊愈。
e抗原阴性慢性乙型肝炎的严重性：
一是变异病毒的复发率很高，抗病毒治疗效应短暂，持续效应率很低；二是病情隐匿，病变逐渐积累，可在“无症状”或“轻度肝炎”的过程中进展为晚期肝病，发生肝硬化的比率较高，当前住院的晚期肝病中大多e抗原阴性慢性乙肝。
对e抗原阴性慢性乙型肝炎的病情做出正确判断，要比e抗原阳性病例困难得多。在100例e抗原阴性慢性乙型肝炎中，大约有30例已经是早期肝硬化或轻度肝硬化了。
