急性心力衰竭（心衰）临床上以急性左心衰竭最为常见，急性右心衰竭则较少见。急性左心衰竭指急性发作或加重的左心功能异常所致的心肌收缩力明显降低、心脏负荷加重，造成急性心排血量骤降、肺循环压力突然升高、周围循环阻力增加，引起肺循环充血而出现急性肺淤血、肺水肿并可伴组织器官灌注不足和心源性休克的临床综合征。近10 余年来，尽管对于慢性心衰的基础和临床研究已取得长足进步，但急性心衰的临床工作仍存在很多问题。临床研究，尤其大样本前瞻性随机对照试验很少，临床证据匮乏，使得目前各国指南中关于治疗的推荐多数基于经验或专家意见，缺少充分的证据支持。在急性心衰中广泛使用的袢利尿剂也不例外。
袢利尿剂是目前急性心力衰竭的基础治疗，来自美国国家急性失代偿性心衰（ADHF）注册研究的资料显示大约90%的住院患者在住院期间接受了静脉袢利尿剂治疗，数十年来的临床应用证实静脉使用袢利尿剂能够使大多数患者迅速利尿和改善症状。尽管这种用法积累了大量的临床经验，但高质量的支持其在ADHF中使用的安全性和有效性的研究却很少。因此，近年来的美国心衰协会的大多数针对ADHF的指南均推荐：使用利尿剂的剂量是使产生充足的利尿效果并能使机体达到理想的容量状态。引人注目的是，指南对利尿剂有最强级别的推荐（强适应证），但是证据级别却最低（C级，仅仅是来自专家的经验而已）。目前美国ACC/AHA指南没有制定ADHF的治疗建议。由于没有确切的证据指导利尿剂的使用，临床工作中各位医生和各个研究中心对该药的使用方式和剂量大相径庭也不足为奇了。本文将就近年来对利尿剂使用的安全性和有效性的临床结果做一总结，以探讨袢利尿剂在急性心力衰竭中的应用。
袢利尿剂在ADHF中的安全性
研究提示袢利尿剂对心衰患者可能有不利影响。袢利尿剂能够激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统(SNS)，这两者均是导致心衰进展的病理基础。尽管利尿剂使用后导致血容量减少会引起RAAS和SNS的激活，但非容量机制在神经内分泌系统激活中也起重要作用，这包括阻止致密斑对氯化钠的吸收直接刺激肾素释放和肾组织中肾素基因表达的上调等。这些机制可能是临床看到的袢利尿剂增加全身血管阻力和心室充盈压的主要原因。
使用袢利尿剂会引起部分心衰患者明显的肾小球滤过率下降，很可能是因为RAAS和SNS系统激活导致肾血流和肾小球滤过压改变。自相矛盾的是，一些患者使用利尿剂后肾功能却有明显改善，这可能是由于利尿剂使静脉压或腹腔内压改变而减少功能性二尖瓣反流所致。袢利尿剂导致电解质紊乱（例如低钾、低钠、低镁）从而增加心律失常和猝死风险。尽管对心衰患者的安慰剂对照研究尚未完成，但采用猪心衰模型的动物实验显示呋塞米治疗导致左室收缩功能不全加重，循环中醛固酮水平增加，与安慰剂比较b-肾上腺素能反应性明显下调。
多项临床观察发现利尿剂使用致心衰恶化，在SOLVD研究（左室功能研究）中，使用利尿剂可以增加心律失常死亡风险37%。其他几项研究也显示大剂量利尿剂与ADHF不良预后相关，表现为门诊和住院患者心衰恶化。DIG研究（洋地黄调查组研究）采用精确匹配以控制基线的差异后仍然发现使用利尿剂增加31%的死亡风险。就在最近，ESCAPE（对慢性心力衰竭和肺动脉导管置入效果评估）研究结果分析证实利尿剂的剂量与进展性心力衰竭住院患者6个月内死亡率呈线性相关。
尽管这些研究发现大剂量利尿剂与心衰恶化有关，但是所有这些资料入选患者的适应证不统一，例如将严重心衰并使用大剂量利尿剂的患者与低剂量利尿剂就能得到很好控制的心衰患者比较等等。因此，需要更严谨的前瞻性对照研究探讨利尿剂的使用与心衰恶化之间到底有无因果关系。
袢利尿剂在ADHF中的有效性
静脉使用呋塞米可导致快速利尿效应（30分钟内起效），高峰时间1.5小时。这种效应导致心室充盈压的下降和症状的改善。除了临床有效，根本的问题在于如何更好地使用利尿剂来治疗心衰患者的容量超负荷。尚未回答的一个主要问题是在ADHF中袢利尿剂最合适的剂量是多少。几乎没有什么研究去评价ADHF中利尿剂剂量与疗效的关系。在ESCAPE研究中，静脉注射大剂量袢利尿剂与体重减轻程度无关（在经过多种检测方法校正后）。已公布的研究中心衰患者静脉使用利尿剂的剂量从20mg/d到4000mg/d，中间有200倍的差距。
袢利尿剂的一些药理学特性和利尿剂抵抗是导致利尿剂剂量巨大差异的原因。心衰患者药物反应曲线发生改变，使其向右向下移位，因此需要更大的起始剂量才能达到同样的排钠作用；同时利尿剂抵抗也使得临床上需使用大剂量。可见两种类型的利尿剂抵抗，短期抵抗即“制动现象”，指初始使用利尿剂即导致反应性下降，这与袢利尿剂激活RAAS和SNS系统，减少肾血流，增加近曲小管和远曲小管对钠的重吸收有关；长期抵抗即随着治疗的延续，溶质逃避髓袢升支的排泄作用而聚集到肾单位的远曲部分，导致远曲小管肥大，增加了远端钠的重吸收并限制钠的排泄和利尿，患者出现持续性容量负荷过重。心力衰竭以及利尿剂抵抗及大剂量利尿剂的使用会使肾功能逐渐恶化，这时进展为“心肾综合征”，使ADHF治疗更加困难。
大剂量的袢利尿剂是否促进心肾综合征的发生发展？在一项回顾性分析中，Butler和他的同事们发现大剂量袢利尿剂是ADHF肾功能恶化的独立预测因子，即使是经过疾病严重性和利尿程度校正后。和上述利尿剂剂量与疾病死亡率之间的关系描述一样，不可能完全校正疾病严重程度的其他混杂因素，但这些混杂因素会影响到利尿剂的剂量和肾功能的恶化。因此仍然不知道对大剂量利尿剂的需求仅仅只是高危的标志还是直接导致ADHF患者心肾综合征的进展。
合理使用利尿剂的方法：静脉推注还是静脉滴注？
前面介绍的对于利尿剂使用的安全性和有效性的研究说明有必要找到使用袢利尿剂的最佳策略。除了上面提到的剂量问题，对于静脉使用利尿剂的最佳路径也不确定（间断静脉推注还是持续点滴）。从药代动力学和药效学的角度来看，持续静脉滴注较间断静脉推注更有优势。静脉推注由于延长了肾脏处于低于治疗浓度的时间从而更容易导致利尿剂抵抗。例如每天静脉推注2次呋塞米将产生4～6小时的利尿效应期，以后6～8小时的低浓度期将使肾脏对钠的重吸收反弹，尤其当饮食未限制钠盐摄入时。持续静脉滴注导致更持久的小管利尿作用，这会减少钠的重吸收现象。而且持续滴注减低血浆峰浓度，这会减少大剂量注射时相关的副作用如耳毒性等。
多项小型研究评估了持续静脉滴注袢利尿剂的效果。这些研究不足以回答临床上对利尿剂的疑问而且方法不够严谨。最近的一个来自循证医学协作组的荟萃分析评估了所有可以获取的文献以回答这个问题，他们收集了包括254名患者的符合分析标准的所有研究。总的来说，持续静脉滴注较间歇静推利尿效果更佳，住院日更短，肾功能损害更轻，死亡率更低。但问题是荟萃分析几乎所有的结论均来自于Licata和其同事的一项研究，而且其持续点滴组使用了高张盐水这使得结论变得不可靠。在荟萃分析的结论中，作者强调所获得的临床资料质量差，需要从方法上改进及需要更有力的随机临床研究来回答这些问题。
总之，几乎所有的ADHF患者都使用了静脉袢利尿剂治疗，对于最佳剂量和输注途径却无法确定，同时观察资料也提醒需对安全性进行考虑。这提示有必要作一项高质量的临床研究以说明不同剂量和不同输注方式对患者的安全性和疗效的影响。
利尿剂最佳治疗策略评估（DOSE研究）设计
由于袢利尿剂在临床应用策略的不确定性，多少是最佳剂量？什么是最佳给药途径？美国国家心肺血液研究所心衰临床研究网络中心开展了一项多中心、随机对照研究探讨利尿剂在ADHF中的使用，即利尿剂最佳治疗策略评估（DOSE）研究。DOSE研究在美国和加拿大的9个地区的临床中心注册患者，随机入选308名住院的有症状和体征的ADHF患者，所有受试者在随访期间均到指定医院进行心肾的生化检查。DOSE研究采用2×2析因分析，以验证下述假设：
1. 与“大剂量强化”呋塞米治疗（2.5倍平日口服剂量）相比，“小剂量强化”呋塞米治疗（1倍平日口服剂量）将更有效（指改善症状）和更安全（指对肾功能的影响）。
2. 与每天2次静脉推注相比，持续静脉滴注更有效（指改善症状）和更安全（指对肾功能的影响）。
主要复合终点是指随机入组后72小时之内症状的改善和血清肌酐的变化，症状改善是采用视觉模拟评分曲线下面积对患者进行整体评价。由于是根据患者的主观感受对临床症状进行评估，故DOSE研究采用了双盲双模拟研究方式以尽量减少偏倚，所有患者均同时给与静脉滴注和静脉推注，只是一种为呋塞米，另一种为盐水。治疗的流程图见图54-1。
图54-1
图54-1. DOSE研究试验方案
DOSE研究的设计有几点值得介绍：对于剂量，研究者根据每个患者的特殊性如基线肾功能和持续口服利尿剂的剂量来判定每个患者的大剂量和小剂量。因此，每个患者的1倍平日口服剂量被设定为小剂量，2.5倍平日口服剂量被设定为大剂量。临床试验中，利尿剂使用对策也根据患者的临床情况和对治疗的反应不断进行调整和校正。在随机后48小时之内可以为患者提供一次调整利尿剂剂量的机会。基于对患者当时的临床评估，经治医生可选择：
（1）维持目前的治疗方案不变。
（2）增加50%的剂量（仍然保持双盲）。
（3）改为口服利尿剂（经治医生慎重考虑后决定一个口服剂量）。
患者如果在随机阶段需要揭盲、需要静脉使用血管活性物质或机械通气支持则被认为是达到次要终点即心衰恶化或顽固性心衰。反过来，患者在随机阶段完成之前因为过度利尿而导致一些症状和体征（如低血压、氮质血症恶化等）必须减少或中断利尿剂治疗者，只有当这些患者同时还需要特殊干预治疗者才被视为“治疗失败”。这一研究是比较初始利尿治疗的随机临床试验，对于所有达到主要终点（症状和肾功能）的病例均被认为是基于意向治疗。
DOSE研究结果
本文仅就ACC会议上的报告作以下总结，让人们拭目以待该研究的正式结果的发表。
研究发现，在每12小时静脉推注呋塞米组和持续静脉滴注呋塞米组的视觉模拟平分法曲线下面积（visual analog scale area the curve）无显著不同（4236对4373， P=0.47）。血肌酐水平变化相似（0.05 mg/dl对0.07mg/dl，P=0.45）。次级终点如总液体丢失量（4237ml对4249ml， P=0.89）、治疗失败率（38%对39%，P=0.88）、72小时的体重变化（
分析高和低呋塞米强化剂量组发现，两组的视觉模拟评分曲线下面积无显著差异（4171对4430， P=0.06）。血肌酐变化相似（0.04 mg/dl对0.08mg/dl，P=0.21）。次级终点如总液体丢失（3573 ml 对4899 ml，P=0.001），72小时体重变化（
其他情况如卧床时间（6天对5天，P=0.55）和治疗失败率（37%对40%，P=0.56）两组相似。72小时内血肌酐升高大于0.3mg/dl的患者百分比低强化剂量组显著低于高强化剂量组（14%对23%，P=0.04）。但这些变化为暂时的，因为两组的血肌酐和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平无总体上的差异。两组血肌酐水平在随后的60天随访中也未发现显著差异。死亡、再住院或急诊就医等联合事件的发生率两组无显著差异（风险比0.83，95%置信区间 0.60～1.16，P=0.28）。
DOSE研究结果显示，无论是每12小时静脉推注还是持续静脉滴注，无论是低剂量还是高剂量，不同的呋塞米治疗策略在患者总体症状的改善、肾功能变化等方面均无显著不同，而且持续静脉滴注并不能改善次要终点事件如尿量增加、体重降低、治疗失败等。高强化剂量呋塞米治疗在增加尿量、降低体重和改善症状上有优于低强化剂量组的趋势。在高强化剂量组发生的血肌酐升高为一过性的。
这些结果很重要，它回答了临床在治疗急性失代偿性心力衰竭中使用利尿剂的两个重要问题。本研究的主要缺陷是研究设计允许随机分组48小时后根据情况改换药物。这可能使研究结果偏向无效。对48小时结果的评价可能有助于解决这一问题。另外，这些结果也适用于那些不需要正性肌力药物或静脉血管扩张剂、已经使用了中到大量利尿剂的慢性心力衰竭患者。
结论
从发病率、死亡率和花费来看，ADHF都是心血管领域的一个重要临床综合征。尽管袢利尿剂是治疗ADHF的基础，但对于不同剂量和不同给药方式的疗效和安全性上有很多不确定的地方。只有当临床研究是有力的、前瞻性的随机试验才能提供治疗的安全性和疗效的线索。虽然完成这样的临床研究极具挑战性，但这种几乎用于所有ADHF患者的常规治疗措施应该有高级别的证据而不仅仅是专家共识。DOSE研究部分解决了这些难题。规范利尿剂的应用有重要意义，DOSE研究资料将有助于建立一个ADHF 的治疗标准。利尿剂使用的最佳策略的确定将不仅影响目前的临床治疗，还将有助于推进ADHF治疗的进展和评估。
（ 汪朝晖 廖玉华）
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