胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识

胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识

关键词：胆固醇吸收抑制剂 冠心病 动脉粥样硬化

血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验，这些研究结果有力论证了应用他汀治疗在冠心病及相关疾病一、二级预防中的重要意义。这些研究显示，无论是冠心病及其等危症，还是具有多重危险因素的高危患者，合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。基于上述研究证据，降脂达标已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略，而他汀类药物则被视为血脂异常药物治疗的基石。然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗。降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常的防治提供了一种新手段。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织国内专家制定并颁布此共识。

一、胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性

人体血循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。在胆固醇的生物合成过程中，其关键性的限速环节是在HMG-CoA还原酶作用下由HMG-CoA生成甲羟戊酸。他汀类药物即作用于这一步骤，通过抑制HMG-CoA还原酶发挥活性作用，从而减少内源性胆固醇的合成。胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。正常情况下，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L 1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低，又可进一步增加血液中胆固醇的清除。依折麦布是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50%以上。在选择性的抑制胆固醇吸收同时，依折麦布并不影响小肠对甘油三酯（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素AD的吸收。依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。由于此药几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。

二、依折麦布单独或与他汀联合用于降胆固醇治疗

1. 与他汀类药物联合应用在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多患者胆固醇水平仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）发生率却显著增加，致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀与其他调脂药物（如贝特类或烟酸类药物等）既有助于进一步降低TC和LDL-C水平，还可有效治疗低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症与高TG血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。

如前所述，胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，由于二者作用机制具有互补性，其与胆固醇吸收抑制剂联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明 [8-10]，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低18%-25%，其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。现有研究证实： 1、与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低TC与LDL-C水平； 2、接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的降胆固醇作用； 3.联合应用二类药物还可对TG、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益影响； 4.联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。现有研究提示，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂可被视为合理选择。2. 与非诺贝特联合应用  混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于严重高TG血症患者，则应将降低TG水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。近年研究提示 [11,12]，在保证降TG疗效与治疗安全性的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以使LDL-C降低20%以上。二者联合应用时同样具有良好的安全性与耐受性。这些研究结论为混合性血脂异常的治疗提供了新思路。3. 依折麦布单药治疗与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%-23%，使TC水平降低15%以上，而其不良反应发生率与安慰剂相似 [4-6]。此外，这些研究还发现依折麦布还可以对Apo B、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响。对于难治性家族性高胆固醇血症患者，应用依折麦布亦可使其LDL-C降低7% [7]。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20%-40%），但该药具有良好的安全性和耐受性，因而更利于临床推广应用。积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与TC水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，因此可用于以胆固醇升高为主要表现、但不能耐受他汀治疗者的替代治疗。

三、依折麦布治疗对心血管病替代终点和临床终点事件的影响.

由于依折麦布临床应用时间尚短，现有研究主要集中于对血脂参数的影响，关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin inHypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression trial)试验发现，与单独应用辛伐他汀（80 mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀 (10/80 mg)联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度 (IMT)产生显著影响 [13]。但SEAS（Simvastatin andEzetimibe in Aortic Stenosis）试验 [14]和SANDS（StopAtherosclerosis in Native Diabetics Study）试验 [15,16]的亚组分析则显示，联合应用他汀与依折麦布可以降低受试者缺血性心血管事件的发生率。综合分析现有资料可以得到如下信息： 1.依折麦布是一种有效的降胆固醇药物，单独应用或与他汀联合应用均可显著降低TC与LDL-C水平；

 2.依折麦布单用或与他汀联用均具有良好的安全性和耐受性； 3.在有效降胆固醇的同时，依折麦布对临床心血管事件的影响尚不明确，现有研究不能给出最终结论。为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，仍需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化对照试验。正在进行中的SHARP（Study of Heartand Renal Protection）研究 [17]以及IMPROVE-IT（ImprovedReduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）研究 [18]预期将为我们提供更多有价值的信息。

四、依折麦布的临床应用建议1. 适应证   根据现有研究结果，建议将依折麦布用于以下患者：经合理饮食控制和常规剂量他汀（相当于每日阿托伐他汀10-20 mg，辛伐他汀20-40 mg，普伐他汀40 mg，或氟伐他汀40-80 mg）治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布； 2)经合理饮食控制后胆固醇水平仍不能达标且不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗； 3)以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布； 4)接受特殊治疗（如血浆置换疗法）无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗； 5)在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。2. 用法与用量  依折麦布的推荐用药剂量为10mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。研究显示 [5]，与10 mg/d的剂量相比，服用依折麦布5mg/d时即可发挥大部分调脂疗效，因此对于血脂异常程度较轻的患者，亦可考虑选择5 mg/d依折麦布单独或与他汀联合治疗。3. 不良反应与注意事项  依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者以及活动性肝病患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。