抗菌药物的临床应用

抗菌药物的临床应用

抗菌药物临床应用的基本原则：应用指征

•      应用抗菌药物指征：诊断为细菌性感染者

Ø临床初步诊断的细菌性感染者

Ø病原检查确诊的细菌性感染者

Ø由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染

•      无指征应用抗菌药物

Ø 缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据

Ø 病毒性感染者

抗菌药物临床应用的基本原则：何时用？

•      尽早查明感染病原，选用抗菌药物

        原则上应根据病原菌种类及药物敏感试验

Ø 住院病人：抗菌治疗前留取相应标本

Ø 门诊病人可以根据病情需要开展药敏

•       危重者可先经验治疗，后目标治疗

Ø 发病情况、发病场所、原发病灶

Ø 基础疾病等推断最可能的病原菌

Ø 结合当地细菌耐药状况

抗菌药物临床应用的基本原则：了解药物

•      据抗菌作用特点选择用药

Ø 药效学( 抗菌谱和抗菌活性)

Ø 人体药代动力学( 吸收、分布、代谢和排出过程)

抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案1

•      抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌药特点、患者的生理、病理情况

Ø 病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物

Ø 给药剂量：治疗剂量范围

Ø 给药途径：

§    轻症感染可接受口服给药者

§    尽量避免局部应用：局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐药和过敏的杀菌剂

抗菌药物临床应用的基本原则：治疗方案2

Ø 给药次数：应根据药代动力学和药效学的原则给药

§   青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药

§   氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)

Ø 疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况特殊对待

Ø 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发

抗菌药物临床应用的基本原则：联合治疗

•      抗菌药物的联合应用要有明确指征：

Ø 不明病原的严重感染

Ø 单一抗菌药物不能控制混合感染

Ø 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病

Ø 联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应

Ø 联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物

§   青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合

§   两性霉素B与氟胞嘧啶联合。

§   3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗

§   必须注意联合用药后药物不良反应将增多

抗菌药物的作用机制

•      阻断细胞壁的合成

Ø 青霉素类，头孢菌素类，万古霉素和杆菌肽等

•      损伤细胞浆膜，影响通透性

Ø 多粘菌素，两性霉素B和制霉菌素

•      阻止核糖体蛋白的合成

Ø 氨基糖甙类，四环素，氯霉素，红霉素

•      影响叶酸代谢

Ø 磺胺类，异烟肼，乙胺丁醇等

•      阻断DNA，RNA的合成

Ø 奈丁酸，喹诺酮类，利福平，阿糖腺苷，新生霉素

细菌耐药性的发生机制

•      灭活酶或钝化酶的产生：使抗生素失去抗菌活性，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效

Ø β－内酰胺酶

Ø 氯霉素乙酰转移酶、氨基糖苷类钝化酶等

•      抗生素的渗透障碍：导致抗生素无法进入细胞内

Ø 细菌细胞壁障碍

Ø 胞膜通透性

•      靶位的改变，使抗生素不能发挥作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使之与磺胺药的亲和力大为降低而导致对磺胺耐药

•      其他： 如细菌代谢状态的改变，营养缺陷和外界环境变化等都可使细菌耐药性增加

抗菌药物种类

•      b-内酰胺类

Ø 青霉素类

Ø  头孢菌素类

Ø  其它b-内酰胺类

•       氨基糖苷类

•       大环内酯类

•       喹诺酮类

•      糖肽类

•      林可霉素类

•      磺胺类

•      四环素

•      其它抗菌药物

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters

抗菌药物血浓度和用药方法的关系

•      输液小壶 —— 峰值高，但曲线下面积小

•      100毫升液体静滴30-60分钟 ——  峰值稍低，但曲线下面积大

•      500毫升液体静滴 ——  血药浓度低，常低于细菌的MIC

Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters

MPC-防细菌变异浓度

MPC（Mutant Prevention Concentration)

u  药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小

u  实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍

u  应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生

b-内酰胺类

n 青霉素

n 头孢菌素

n 其它b-内酰胺类

b-内酰胺类抗菌药物在感染性疾病中的地位

b-内酰胺类是最常用的抗菌药物处方药

头孢菌素类又是b-内酰胺类中处方量最大的一类

b-内酰胺类抗生素PK/PD特点

•      时间依赖性抗生素

•      药效作用与维持较高浓度的时间有关，PK/PD参数是T＞MIC，一般24小时内，血药浓度高于MIC的时间应维持在40%-50%以上

•      仅有一定的抗生素后效应（Postantibiotic, PAE）或没有

•      低于MIC的血药浓度一般无显著的抑菌作用

b-内酰胺类抗生素耐药机制  

•      细菌产生b-内酰胺酶水解药物

•      某些细菌的PBP发生变化，β内酰胺的亲和力降低

•      细菌细胞壁与细胞膜的渗透性改变

•      某些细菌具有泵出机制

青霉素类特点

•      繁殖期杀菌剂

•      水溶性好，组织分布广

•      毒性低

•      对敏感菌疗效肯定

•      价廉

青霉素类

•      青霉素G

Ø对G＋需氧菌与厌氧菌、 G＋球菌、嗜血杆菌属及各种致病螺旋体有抗菌作用

Ø对b-内酰胺酶不稳定，故产酶菌对其耐药，目前耐药比例明显增高

Ø主要适应证为：敏感菌株所致的各种感染，包括肺炎、丹毒、蜂窝组织炎、中耳炎、气性坏疽、白喉、破伤风、淋病、梅毒等

青霉素类

•      耐酸青霉素：苯氧青霉素，青霉素 V

Ø耐酸，口服吸收良好。  

Ø适用于敏感菌所致的轻症感染，如扁桃体炎、猩红热、丹毒、肺炎等，亦可用于预防风湿热复发和感染性心内膜炎。

青霉素类

•      耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林

Ø对葡萄球菌所产的b-内酰胺酶稳定，对产酶金葡菌有抗菌活性。

Ø主要用于耐青霉素金葡菌感染所致的心内膜炎、肺炎、肝脓肿、皮肤软组织感染等，亦可用于凝固酶阴性葡萄球菌感染。对其它革兰阳性菌的作用弱于青霉素，对革兰阴性菌无抗菌活性。  

青霉素类

•      广谱半合成青霉素
    无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林

•     对b-内酰胺酶不稳定，铜绿假单胞菌耐药。

•     主要适用于肠球菌和敏感革兰阴性杆菌所致的肺炎、胆道感染和尿路感染等，亦可作为治疗伤寒或伤寒带菌者的选用药物。    

      有抗假单胞活性：羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林

      抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌的多数革兰阴性杆菌有抗菌活性，对革兰阳性菌的抗菌活性较青霉素弱，对b-内酰胺酶不稳定。

青霉素类

•      主要作用于G-菌的青霉素：美西林、替莫西林

•      抗菌谱窄，对肠杆菌科细菌有良好作用，铜绿假单胞菌、不动杆菌、G⁺球菌对之耐药。替莫西林对b-内酰胺酶高度稳定。

•      主要用于肠杆菌科细菌引起的尿路、呼吸道及软组织等感染。

青霉素类的抗菌谱
   

不产酶  产酶菌  肠球菌   大肠流感         绿脓
G⁺                      沙志贺奇          沙雷                        

     青霉素G  +++    -                                            -

      耐霉青    ++    +++      -        -                -   

    氨青     ++    -       ++     ++            -       

     哌拉        ++     -        ++      +++            +++

头孢菌素特点

n具有青霉素类优良属性

n广谱、覆盖常规致病菌

n耐酶、耐酸

n副反应少

第一代头孢菌素

q对青霉素酶稳定，但仍为许多革兰阴性菌产生的b-内酰胺酶所水解

q主要用于产青霉素酶金葡菌，其它敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性杆菌（大肠、肺克、奇变等）

第一代头孢菌素

        G⁺      G^-    耐酶  血浓度  蛋白结合率  肾毒性     其它

头孢噻吩  ++    ++     中    中           中     单低  体内代谢

头孢噻啶 +++  +++   不耐    高           低     明显    入CSF

头孢氨苄++++   +      耐     低           低     低

头孢唑啉 +++  +++    耐     高            高    单低

头孢拉定++++   +      耐    高            低     低        无钠

第二代头孢菌素

q 对G⁺菌的作用：一代>二代>三代

q 对G^-菌的作用：一代<二代<三代

q 对产气、肺克、枸橼酸杆菌有作用

q 头孢呋辛 cefuroxime 低毒、耐酶

q 头孢替安 cefotian 难入脑

q 头孢孟多 cefammandole 出血倾向

第二代头孢菌素——头孢呋辛
Cefuroxime

q 对革兰阳性球菌活性较差，对流感杆菌和淋球菌所产的b-内酰胺酶稳定

q 敏感：大肠杆菌、奇变杆菌、普变杆菌、

            普鲁菲登菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、

            沙门菌属、柠檬酸杆菌和不动杆菌

q 耐药：肠球菌和李斯特菌耐药，沙雷菌大

            多耐药，铜绿假单胞菌完全耐药

第三代头孢菌素

n  对金葡菌的作用较第一代差，MRSA和肠球菌耐药，溶血性链球菌、肺炎球菌、流感杆菌和奈瑟菌对其则高度敏感

n  对肠杆菌科细菌抗菌活性加强，部分对铜绿假单胞菌有作用，但不动杆菌常耐药，枸橼酸杆菌、肠杆菌属和沙雷菌属的某些菌株常耐药

n  组织分布好，脑脊液浓度高，部分品种胆汁浓度高，半减期相对延长

第三代头孢菌素

          肠杆菌科     绿脓    耐酶    排泄        其它

头孢噻肟    ++++        +        耐       肾        肝内代谢

头孢哌酮    ++           +++    不耐    肝胆       出血倾向

头孢曲松    ++~+++     ++      耐      肝胆      半衰期长 CSF高

头孢他啶    +++          +++    耐      肾        免疫缺陷者感染

第四代头孢菌素

q 对b-内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强

q 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿

q 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8~64倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强

头孢吡肟

q 头孢吡肟（马斯平）与b-内酰胺酶的亲和力更低

q 对某些染色体介导b-内酰胺酶较第三代稳定

q 对细菌细胞膜的穿透性更强

q 对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强

头孢匹罗

q 对b-内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强

q 对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感

q 对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿

q 对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8~64倍

q 对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强

其他b-内酰胺类

q头霉素

q氧头孢烯类

q碳青酶烯类

qb-内酰胺酶抑制剂

q单环类

头霉素

二代头孢特点+抗厌氧菌

q头孢西丁

q头孢美唑

q头孢替坦

氧头孢烯类

q三代头孢+抗厌氧菌

q拉氧头孢moxalactam   出血倾向

q氟氧头孢Flomoxef       血浓度高  未见出血倾向

氨曲南特点

q窄谱对G^-杆菌有强大活性

q肠杆菌科

qG^-球菌

q流感杆菌比头孢他啶和头孢噻肟好

q铜绿假单胞菌与头孢哌酮相仿

b-内酰胺酶抑制剂

三种b-内酰胺酶抑制剂的比较

b-内酰胺类+酶抑制剂

q氨苄西林-舒巴坦        优立新,倍舒林

q阿莫西林-克拉维酸     安灭菌，强力阿莫仙

q替卡西林-克拉维酸     特美汀

q头孢哌酮-舒巴坦        舒普深

q哌拉西林-他唑巴坦     特治星，锋太灵

碳青酶烯类—亚胺培南

n   亚胺培南（imipenem）为硫霉素的脒基衍生物，抗菌谱极广，抗菌活性甚强，对G^-菌、G⁺菌、需氧菌和厌氧菌皆有良好抗菌活性

n   嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱假单胞对本品耐药

n   临床上亚胺培南与等量人类肾去氢肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin, 泰能）合用可阻断本品在肾脏的代谢，增加尿道原形药物浓度，并消除其单用可能产生的肾毒性

n   西司他丁无抗菌作用

碳青酶烯类—美罗培南

q 美罗培南（meropenem）对人类肾去氢肽酶稳定，不需与西司他丁合用

q 对葡萄球菌和肠球菌作用稍弱于亚胺培南。

   对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南更强

q 对分枝杆菌亦敏感。对厌氧菌的活性与亚胺培南相仿。对b-内酰胺酶稳定。

氨基糖苷类

氨基糖苷类

q静止期杀菌剂

q浓度依赖性抗菌药物，PAE

q稳定

q不需作过敏试验

q耐钝化酶品种对耐药菌有效

q价格便宜

q不同程度耳肾毒性

氨基糖苷类

q作用机制：作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，静止期杀菌剂，杀菌完全

q耐药机制：因细菌产生钝化酶而失活或因细菌细胞壁渗透性改变而致抗菌药物无法进入

氨基糖苷类的特点

n  水溶性好，性质稳定，在碱性环境中抗菌活性较强

n  口服不吸收，与血清蛋白结合率低，血中半减期为2~3小时，但进入内耳淋巴液半减期长达11~12小时，具耳、肾毒性

氨基糖苷类PK/PD参数

•      属药物浓度依赖性抗生素，抗菌作用决定于峰浓度

•      其药效学参数是AUIC(24小时曲线下面积（AUC）/MIC)，对免疫健全患者至少要求﹥25－30，免疫抑制患者要求﹥100，另一参数是血清药峰浓度（Cmax）/MIC比值，一般要求达到8－10倍

•      氨基糖苷类药物具抗生素后效应，对金葡菌、肺炎杆菌、铜绿假单胞菌的PAE达4－8小时，故一般只需1次/天。

氨基糖苷类抗菌谱

n   对革兰阴性杆菌包括沙雷菌、克雷伯杆菌、产气杆菌、铜绿假单胞菌等有强大抗菌活性

n   革兰阳性球菌：对金葡菌或表葡菌具抗菌作用。对各组链球菌作用较弱。肠球菌属、革兰阴性球菌及厌氧菌多耐药

n   部分对结核和非典型分枝杆菌有抗菌作用

n   大观霉素对淋病奈瑟菌感染有效

n   巴龙霉素对肠阿米巴和隐孢子虫具较强作用

氨基糖苷类药物分类

q 链霉素属的培养液获得者，如链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、核糖霉素等

q 有小单胞菌属的滤液中获得者，如庆大霉素、四索米星

q 半合成氨基糖苷类，如阿米卡星、奈替米星

氨基糖苷类药物不良反应

q  前庭及/或耳蜗神经损害多见于新霉素、链霉素、卡那霉素、巴龙霉素、阿米卡星等用药后；妥布霉素较少见

q  肾毒性：主要损害近曲小管上皮细胞，一般不影响肾小球。表现为蛋白尿、管型尿、红细胞及氮质血症，尿量常不减少，其损害程度与剂量大小和疗程长短成正比，大多为可逆性，停药后数日逐渐恢复

q  神经肌肉阻滞作用：可引起心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。大小为新霉素>链霉素>卡那霉素>阿米卡星>庆大霉素>妥布霉素

氨基糖苷类的常用药物

q庆大霉素：

   对各种G+和G-包括铜绿假单胞菌均有良好的作用

Ø对溶血性链球菌、草链、肺炎球菌作用差

Ø肠球菌对本品大多耐药

Ø对肠杆菌科和铜绿假单胞菌作用良好

氨基糖苷类的常用药物

q妥布霉素：抗菌活性与庆大霉素相仿

Ø对多数G-杆菌及铜绿有良好作用，对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强

Ø对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌和不动杆菌的作用较庆大霉素强

Ø对沙雷菌和沙门菌作用较差

氨基糖苷类的常用药物

q阿米卡星：抗菌作用与庆大霉素相仿

q对许多革兰阴性杆菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定

q对铜绿假单胞菌和沙雷菌的耐药率低

q大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯杆菌、柠檬酸杆菌的耐药率比庆大霉素低

氨基糖苷类：常用药物

q西索米星：

   与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用稍强于庆大霉素而逊于妥布霉素

氨基糖苷类：常用药物

q奈替米星：

q西索米星的半合成衍生物

q抗菌作用与庆大霉素基本相似，对肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎杆菌等具有良好的抗菌作用，对葡萄球菌的作用优于其它氨基糖苷类

氨基糖苷类：常用药物

q依替米星：

   庆大霉素C1a的半合成衍生物，其结构与奈替米星极其相似，在C4与C5为一单键，化学稳定性更好。

大环内酯类

q14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素

q15元环：阿齐霉素

16元环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、乙酰麦迪霉素、柱晶白霉素 

大环内酯类药物特点

q 大部为时间依赖性，阿奇霉素属浓度依赖性

q 不同品种之间有部分交叉耐药性

q 碱性环境中抗菌活性强，pH<4时抗菌作用减弱

q 对胃酸不稳定

q组织浓度高于血浓度

q 主要经胆汁排出，不透过血脑屏障

q 毒性低，变态反应少

大环内酯类药物抗菌谱

q需氧G⁺球菌和G^-球菌

q厌氧球菌

q军团菌

q鸟分枝杆菌

q支原体和衣原体

q幽门螺杆菌和弯曲菌

大环内酯类药物耐药机制

•      作用靶位变异，降低大环内酯对核糖体的亲和力

•      细菌细胞膜渗透性障碍

•      主动外排进入细菌体内的药物

•      产生分解大环内酯与修饰特定基团的酶，如红霉素酯酶、磷酸转移酶、糖基化酶、醛还原酶、脱酰酶等

大环内酯类：红霉素

n  常用剂型有红霉素硬脂酸盐、红霉素酯琥珀酸盐、依托红霉素、红霉素乳糖酸盐

n  对G⁺球菌包括各组链球菌、葡萄球菌具有强大的抗菌活性。G^-球菌、流感杆菌、百日咳杆菌及布鲁菌等也对本品敏感。对军团菌、弯曲螺旋体、支原体、立克次体和衣原体有良好作用

n  广泛分布到各种组织和体液中，维持时间比血清中长，经肝脏代谢，胆汁浓度高

新大环内酯类药物

n 罗红霉素

n 地红霉素

n 克拉霉素

n 氟红霉素

n 阿齐霉素

n 罗他霉素

新大环内酯类特点

n   抗菌谱强，增强对某些病原体的作用

Ø 阿齐霉素增强对流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、弯曲菌的抗菌活性

Ø 克拉霉素对军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体的作用为红霉素的数倍

n   有良好的PAE

n   吸收好、对胃酸稳定

n   细胞内浓度高

n   半衰期延长

n   副反应少

喹诺酮类

q 广谱、G^-为主，耐药菌，支、衣原体等胞内菌

q 杀菌剂、抗菌药物后作用

q 口服生物利用度较高，分布广

q 胞内穿透力强

q 作用于DNA旋转酶，小儿、孕妇不宜

q 细菌耐药快、交叉耐药

喹诺酮类药物—主要特征

q  第一代：1962年奈啶酸，仅对部分大肠杆菌有效

q  第二代：抗菌活性明显增强，特别是对革兰阴性杆菌有强大的抗菌活性，对铜绿假单胞菌亦有效，对革兰阳性杆菌也有活性，体内分布广泛

q  第三代：氟喹诺酮类。除保持第二代的抗菌谱广、活性强、组织渗透性好的优点外，进一步扩大抗菌谱和抗菌活性，包括结核分枝杆菌、衣原体、支原体，并对革兰阳性菌和厌氧菌活性比环丙沙星强

q  第四代：超广谱抗感染药物，对革兰阴性菌作用与环丙沙星相似，对MRSA及肠球菌有强大作用，对厌氧菌、结核分枝杆菌、肺炎军团菌、幽门螺杆菌亦有良好的作用

四代喹诺酮类的区别

q 一代主要用于泌尿道感染

q 二代最适合于肠道G-杆菌感染，对结核布氏杆菌、军团菌亦有效

q 三代对肺炎球菌等G+菌活性加强

q 四代对G+菌和厌氧菌具强大活性

喹诺酮类药物作用机制

q 通过抑制DNA旋转酶来阻断DNA合成。细菌对喹诺酮类产生耐药主要是渗透入细胞壁的药量减少和对旋转酶的亲和力下降。

喹诺酮类药物 — 主要种类

q  第一代 萘啶酸 Nalidxic acid     吡哌酸 Pipemidic acid

            西诺沙星 Cinoxacin

q  第二代 诺氟沙星 Norfloxacin    氟罗沙星  Fleroxacin