高血压合并糖尿病患者的降压治疗

高血压合并糖尿病患者的降压治疗

高血压与糖尿病是经常伴随出现的2种常见慢性病。近40%的糖尿病患者同时患有高血压，即收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg＝0.133kPa）或舒张压≥90 mm Hg[1]。如果按照最新的高血压诊治指南[2]，糖尿病患者的血压应控制在130/80 mm Hg以下，则大部分糖尿病患者都需要进行降压治疗。高血压合并糖尿病患者的心血管风险极高，需要更为合理的降压治疗方案，才可充分发挥这种最有效的心血管药物治疗手段的作用，降低心脑血管并发症发生的风险。近年在高血压合并糖尿病的降压治疗临床试验研究领域有许多重要进展，这些研究极大地提高了我们对糖尿病患者降压治疗的认识。本文将就此问题进行以下几个方面的讨论。 
    糖尿病患者降压治疗的重要意义 
    过去十多年，在糖尿病患者中进行了2个非常重要的2×2析因设计的降压与降糖治疗的较大样本的临床试验。一个是较早进行的英国前瞻性糖尿病研究（UK prospective diabetes study, UKPDS） [3-5]；另一个是最近发表的ADVANCE（the action in diabetes and vascular disease）研究[6,7]。
    0.34）。总体而言，降糖治疗对微血管事件（眼底激光治疗、眼底出血、致死性与非致死性肾功能衰竭）有较明确疗效，风险降低了25%（P=0.01，见图1）。但心肌梗死和脑卒中等事件均未达到统计学显著性水平。强化降糖治疗的3种降糖药物与常规降糖治疗相比，均有降低糖尿病相关终点事件的趋势，但只有格列苯脲组显著下降（-18%，P=0.02）, 氯磺丙脲（-7%，P=0.36）和胰岛素组（-13%，P=0.06）均未达到统计学显著性。>6.0mmol/L[3]。强化治疗组中619例患者接受氯磺丙脲（chlorpropamide）治疗，615例接受格列苯脲（glibenclamide）治疗，911例接受胰岛素治疗。在平均10年的治疗随访期间，强化降糖治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著低于常规降糖组（7.0% 比7.9%）。强化降糖治疗的氯磺丙脲、格列苯脲和胰岛素治疗组的HbA1c水平分别为6.7%，7.2%及7.1%，均显著低于常规降糖组。强化降糖治疗显著降低了糖尿病有关的复合终点事件（猝死、高血糖或低血糖导致的死亡、致死性和非致死性心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、脑卒中、肾功能不全、眼底激光治疗、单眼失明或白内障晶体置换），下降幅度为12%（P=0.03）。糖尿病相关的死亡（-10%）和总死亡（-6%）也有不同程度下降，但均未达到统计学显著性（P<15mmol/L；强化降糖治疗组2 729例，治疗目标是空腹血糖<6 mmol/L。试验最终分析了3 867例入选降糖试验患者的数据，其中常规降糖治疗组1 138例，治疗目标是空腹血糖>UKPDS是在英国23个研究中心进行的一项大规模临床试验。试验共入选5 102例25～65岁新诊断的糖尿病患者，其相隔1～3周的2次上午测量的空腹血糖

表1 UKPDS试验中强化降压与降糖治疗对并发症的影响 

    另外，在1 704例超重或肥胖的患者中，有411例接受常规降糖治疗，1 293例接受强化降糖治疗，其中342例服用二甲双胍，265例服用氯磺丙脲，277例服用格列苯脲，409例接受胰岛素治疗[4]。在这些患者中，常规降糖组和二甲双胍组的平均HbA1c水平分别为8.0%和7.4%。与常规降糖治疗组相比，二甲双胍强化降糖显著降低了糖尿病相关的终点事件（-32%，P=0.002）,糖尿病相关死亡和总死亡也分别下降了42%（P=0.02）和36%（P=0.01）。此外，二甲双胍也显著降低了心肌梗死的风险（-39%，P=0.01）。
    在UKPDS研究的降糖治疗试验开始后不久，其中20个中心在合并高血压的糖尿病患者中进行了降压治疗临床试验[5]。共1 148例高血压患者进入降压治疗试验，其中727例未服用降压药物，其血压水平≥160/90 mm Hg；421例患者接受降压治疗,其180/105 mm Hg的治疗目标，2组分别有96%和91%的患者达标。强化降压治疗显著降低了糖尿病相关终点事件的风险（-24%，P=0.005），糖尿病相关的死亡也显著减少（-32%，P=0.02）。尤其值得强调的是，降压治疗不仅显著降低了脑卒中的风险（-44%，P=0.01）,也非常显著地降低了各种微血管事件的发生风险（-37%，P=0.009）。在强化降压治疗组，卡托普利与阿替洛尔组降压疗效相似。随访期间的平均血压分别为144/83 mm Hg和143/81 mm Hg，加用2个或2个以上降压药物的比例相似，分别为27%和31%。但卡托普利组坚持服药的比例显著高于阿替洛尔组，在最后一次随访时分别为78%和65%（P<150/80 mm Hg的治疗目标，强化降压组和常规降压治疗组分别有56%和37%的患者达标。按照<受体阻滞剂。入选患者的平均血压水平为160/94 mm Hg，其中37%患者服用降压药物。强化降压治疗显著降低了患者血压。在平均9年的随访期间，强化降压治疗组平均血压为144/82 mm Hg，比对照组低10/5 mm Hg。按照b180/105 mm Hg，降压治疗药物尽量避免使用ACEI或<受体阻滞剂）阿替洛尔50～100 mg，1次/d。进一步的降压治疗包括呋塞米20～80 mg/d、缓释硝苯地平20～80 mg/d，甲基多巴500～1 000 mg/d及哌唑嗪3～15 mg/d。常规降压治疗组的目标血压为b受体阻滞剂（b150/80 mm Hg。这些患者又被随机分为2组，一组（n=400）接受血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利25～50 mg,2次/d；另一组（n=358）接受肾上腺素<血压水平≥150/85 mm Hg。1 148例患者按照2︰1的比例进入强化降压治疗组（n=758）和常规降压治疗组（n=390）。强化降压治疗组的目标血压为<0.000 1）。另外，阿替洛尔组患者体重增加的幅度明显高于卡托普利组（3.4 kg 比 1.6 kg，P=0.02）。但2组间所有终点事件的差别均未达到统计学显著水平。
    在UKPDS的基础上，澳大利亚的研究者设计了大规模降糖和降压治疗的ADVANCE试验[6,7]。其研究对象均为30岁以后诊断的2型糖尿病患者，但既没有血糖或HbA1c的入选标准，也没有最低血压入选标准。也就是说，所有入选患者均进行了降压与降糖的治疗试验。试验在20个国家的215个研究中心进行，共入选2型糖尿病患者11 140例。降压治疗部分为随机、双盲、安慰剂对照研究，积极降压治疗组采用培多普利与吲哒帕胺的固定复方制剂，2 mg/0.625 mg～4 mg/1.25 mg。对照组服用相应的安慰剂，但同时可以服用除ACEI以外的任何降压药物。降糖治疗部分为开放性研究，强化降糖组的HbA1c目标值为6.5%，采用格列齐特缓释片30～120 mg/d为基础，按需逐步加用二甲双胍和胰岛素，对照组按常规降糖治疗。2007年ADVANCE研究公布了其降压治疗试验的结果[6]。平均随访时间为4.3年。患者基线平均血压水平为145/81 mm Hg，其中61%的患者入选时接受降压治疗。积极降压治疗组（n=5 569）与安慰剂对照组（n=5 571）相比血压更进一步降低了5.6/2.2 mm Hg。积极降压治疗显著降低了研究的主要终点（大血管与微血管复合事件）的发生率（-9%，P=0.04），大血管与微血管疾病的风险下降非常接近，分别为8%和9%。另外，降压治疗非常显著地降低了总死亡率（-14%，P=0.03）、心血管死亡率（-18%，P=0.03）、所有冠心病事件（-14%，P=0.02）及所有肾脏病事件（-21%，P<0.000 1）。但积极降压治疗未能显著降低脑卒中等脑血管事件（-6%）及各种糖尿病眼病（-5%）的风险。
    推迟9个月后，ADVANCE试验公布了其降糖试验的结果[7]。在平均5年的随访期间，强化降糖治疗组HbA1c的水平显著低于对照组（6.5% 比7.3%），但未达到预期的1%的差别。强化降糖治疗显著降低了主要终点即大血管与微血管复合终点事件的发生率（-10%，P=0.01）。主要终点下降的根本原因是强化降糖治疗显著降低了糖尿病肾病的发生率（-21%，P=0.006）。但强化降糖治疗未能减少包括心肌梗死和脑卒中在内的大血管事件的风险（见图2），也未能显著减少心血管死亡与总死亡率。强化和常规降糖治疗组分别有73.8%和67.0%接受了二甲双胍治疗。二甲双胍是否在一定程度上掩盖了2组间的差别，值得进一步研究。

表2 ADVANCE试验中强化降压与降糖治疗对并发症的影响

    UKPDS与ADVANCE在不同血糖和血压水平的患者中，清楚地证明了强化降糖治疗与强化降压治疗均有显著的临床获益。但不管是大、小血管并发症的种类，还是对这些并发症的影响程度，降压治疗都比降糖治疗的疗效更为显著。总体而言，降糖治疗对微血管并发症，特别是糖尿病肾病，可以产生明显的获益，但对心肌梗死和脑卒中等大血管并发症均无明显影响。二甲双胍在肥胖和超重的患者中或许会有更多获益，但需要更多的临床试验证据。降压治疗即便是在糖尿病患者中，也可以非常有效地减少大血管和微血管并发症的发生。因此，对糖尿病患者积极降压治疗，实现降压达标，具有非常重要的临床意义。 
    不同种类的降压药物对糖尿病和非糖尿病患者的作用 
    受体阻滞剂相比，CCB预防脑卒中的作用强10%，而ACEI预防脑卒中的作用弱10%[8]。如果把这些试验中的糖尿病患者与非糖尿病患者分开分析，这些药物在糖尿病与非糖尿病间没有显著差异[9]。b受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]预防心脑血管并发症的差别很小[8]。与利尿剂、b近十余年的许多临床试验对比了不同种类的降压药物预防心脑血管并发症的作用。尽管专门在糖尿病患者中进行的此类降压治疗临床试验比较少，但许多临床试验都包含了不同比例的糖尿病患者。在不考虑糖尿病的情况下，指南推荐的五大类降压药物[利尿剂、
    受体阻滞剂不直接作用于血管，且都有较明显的糖脂代谢不良反应[10]。CCB、ACEI和ARB均有扩血管作用。ACEI和ARB这两种肾素系统抑制剂还具有一定程度的改善糖代谢的作用[10]。因此，对以糖代谢异常及大、小动脉血管病变为主要特征的糖尿病患者，这些血管活性药物，特别是肾素系统抑制剂，理论上应该有比较明显的优势。b尽管这些临床试验的结果未能证实指南推荐使用的五大类降压药物在糖尿病患者中预防心脑血管并发症有显著差别，但这并不意味着这些药物是完全相同或相似的。面对一个合并糖尿病的高血压患者时，我们不能单纯根据这些临床试验的结果，不加选择地使用降压药物。这五大类药物降压的作用机制完全不同，在血管活性和对糖脂代谢的作用等方面有非常明显的差别。利尿剂与
    该如何解释在降压治疗试验中，不同种类降压药物间预防心脑血管并发症作用的差别很小呢？可能有以下几个方面原因：①降低血压是降压治疗获益的根本原因。在血压明显下降的情况下，各种降压药物都有比较明显的获益，大大降低了这些试验发现药物之间差别的检验效能。②这些试验的平均随访时间只有3～5年，在这样短的随访时间里，药物之间的差别很有可能还不能够充分显现。③现有的试验大多以一类药物为一线药物，采用相同的二线或三线治疗药物，这在一定程度上也不利于发现药物间的差别。④CCB与肾素系统抑制剂尽管都是血管活性药物，但对血管的作用有很大差异。如前者与后者相比，能更有效预防颈动脉内中膜增厚，改善血管的重构[11]，但前者在肾小球或其他微循环因扩血管作用不平衡而升高肾小球囊内压或毛细血管压力[12]。而肾素系统抑制剂因为能有效扩张微循环的小动脉与小静脉，对肾小球或微循环有良好的保护作用[12]。因此，一类血管活性药物可能不足以全面改善整个动脉血管系统的结构和功能，需要联合使用这些血管活性药物。
    受体阻滞剂的试验中所观察到的[13-15,17]。惟一的专门研究肾素系统抑制剂预防糖尿病的试验是在糖尿病前期患者中进行的雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估 (diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication，DREAM)试验[18]。该试验结果显示，在平均4年的随访中，与安慰剂相比，足量使用ACEI雷米普利(10 mg)虽然显著降低了餐后2 h的血糖[-5.4 mg/dL(1 mg/dL=0.0555mmol/L), P=0.01],但未能显著降低糖尿病的发生率（-9%，P=0.16）。因此，可以确认的是肾素系统抑制剂对糖代谢的确有一些好处，但尚不足以预防糖尿病的发生。肾素系统抑制剂可以升高血K+，因此可以缓解服用噻嗪类利尿剂后低钾所导致的糖代谢紊乱。这一机制可在很大程度上解释最近几个试验中所观察到的ARB预防糖尿病的作用[13-15]。比如，在氯沙坦对高血压终点事件减少的干预研究(the losartan for endpoint reduction in hypertension study,LIFE)中[13]，2组的一线治疗药物分别为氯沙坦和阿替洛尔，但该试验的二线药物选择了氢氯噻嗪。氢氯噻嗪与阿替洛尔联合使用可引起明显的糖代谢紊乱，而氢氯噻嗪与氯沙坦合用对糖代谢的不良作用可以得到一定程度的缓解。因此，氯沙坦组糖尿病的发生率较阿替洛尔组低25%。同样，在缬沙坦抗高血压长期应用评价(valsartan antihypertensive long-term use evaluation,VALUE)试验中[14]，一线治疗药物分别为缬沙坦和氨氯地平，二线药物也选择了氢氯噻嗪。氢氯噻嗪对糖代谢的不良反应在缬沙坦组可以得到一定程度的缓解，而在氨氯地平组不能得到缓解。因此，2组间糖尿病的发生率有13%的差别。同样,也完全可以解释在坎地沙坦抗高血压生存期评估（CASE-J）研究[15]中坎地沙坦与氨氯地平组糖尿病发病率的差别。 b受体阻滞剂对比的试验中，或在联合使用利尿剂和b受体阻滞剂则主要是加重胰岛素抵抗，抑制胰岛素分泌，增加体重，从而导致血糖升高[10]。CCB对糖代谢没有影响，这也非常肯定[10]。存在很大争议的是近年来讨论非常热烈的肾素系统抑制剂改善糖代谢、预防糖尿病的话题。的确，在有些临床试验中肾素系统抑制剂显示出一定程度的预防糖尿病作用[13-15]。在一个荟萃分析中， Elliott等[17]发现这些药物可非常显著地减少糖尿病发生[16]。近年一些开放试验显示,使用ARB甚至可以预防70%的糖尿病。但不容忽视的是,这些所谓预防糖尿病的优势，都是在与利尿剂、b受体阻滞剂均可导致糖代谢紊乱 [10]。但两者产生此作用的机制则完全不同。利尿剂主要是增加K+的排泄，使体液中的糖不能有效进入细胞，从而导致血糖升高。而b在讨论高血压合并糖尿病患者的降压治疗时，有个问题是不容回避的，即降压药物对糖代谢的作用或对糖尿病的作用。可以肯定的是利尿剂和
    联合使用无糖、脂代谢不良反应的血管活性药物 
    到底该如何选择降压药物治疗高血压合并糖尿病的患者呢？最近公布的收缩期高血压患者应用联合治疗避免心血管事件（ACCOMPLISH）研究给出了初步的答案[19]，即联合使用血管活性的降压药物，包括CCB与肾素系统抑制剂。
    ACCOMPLISH研究是在高心血管风险的高血压患者中进行的降压治疗临床试验，使用2个固定剂量的复方制剂作为一线治疗药物[19]。一组为贝那普利加氨氯地平，另一组为贝那普利加氢氯噻嗪。试验共入选11 440例患者，其中60%的患者患有糖尿病。2个固定复方制剂为基础的治疗方案都非常显著地降低了血压。在随访30个月时，氨氯地平组平均血压水平为129.3/71.1mm Hg，氢氯噻嗪组为130.0/72.8 mm Hg，2组间血压差别仅为0.7/1.7mm Hg。试验在进行到原计划事件数的60%时提前结束。氨氯地平组主要终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉成形术及猝死复苏成功）比氢氯噻嗪组降低了20%（P=0.000 2）。而且，对所有这些血管性事件都有13%～26%的获益。
    CCB氨氯地平与肾素系统抑制剂联合使用可以充分发挥2种不同血管活性药物的作用，弥补2种药物自身存在的不足，很可能产生非常重要的协同作用。这一点在较早发表的盎格鲁-斯堪地纳维亚心脏终点试验 (Anglo-Scandinavian cardiac outcome trial, ASCOT)中也有较明确的体现[20]。与在阿替洛尔治疗的基础上加氢氯噻嗪相比，在氨氯地平治疗的基础上加用培多普利可以非常显著地降低各种血管性事件的发生。另外，较早发表的厄贝沙坦治疗糖尿病肾病试验(IDNT)也提示，厄贝沙坦与氨氯地平合用在预防并发症方面各有其优势，前者可更有效地预防肾功能不全和心衰，而后者则更有效地预防脑卒中和心肌梗死的发生[21]。这一结果也提示，在这样的患者中可能需要联合使用这两种药物。
    合并糖尿病的高血压患者降低血压极其困难。如果在足量使用CCB和肾素系统抑制剂的情况下，仍不能有效控制血压，实现降压达标，可以选择噻嗪类利尿剂作为第3类药物。噻嗪类利尿剂不仅有助于控制血压，而且其代谢不良反应也可在一定程度上因使用了肾素系统抑制药物而得到一定程度的缓解。这3类药物联合使用也正是最近公布的美国心脏病协会有关难治性高血压的降压治疗建议中所建议使用的用药方案[22]。
    我们强调降压治疗是一种最有效的心血管药物治疗手段，强调降压达标，但对于高血压合并糖尿病这种血管疾病风险很高的患者，绝不能忽视降压达标的过程。尤其是对于那些已经存在比较严重动脉粥样硬化斑块的患者，一方面应处理这些斑块，另一方面应注意降低血压的速度，应给患者一些时间逐步将血压控制到达标或理想血压水平。这类患者常常以收缩压升高为主，因此，应注意不应把舒张压水平降得过低，尤其不能低于60 mm Hg，从而在最大程度地获得降压益处的同时，尽可能减少降压治疗可能带来的不良反应，甚至伤害。