冠心病介入诊疗对比剂应用专家共识

冠心病介入诊疗对比剂应用专家共识

一、引言

随着血管造影和经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）技术的发展，对比剂的使用越来越广泛，其安全使用和合理选择也日益受到关注。鉴于此，共识工作小组通过对现有循证医学证据的系统性回顾，并结合专家的临床实践经验，共同制定了此共识，以规范并指导对比剂的临床使用。

二、对比剂的分类

目前临床应用的含碘对比剂的基本机构是含三个碘的苯环（3-乙酰-2，4，6-三苯甲酸），根据苯环的个数分为单体和双聚体；按照是否在溶液中电离出离子可以分为离子型和非离子型；按照渗透压分为高渗、相对低渗和等渗对比剂。碘对比剂的发展经历了从离子型到非离子型、从高渗到相对低渗直至等渗的过程。第一代高渗对比剂为离子型单体，其渗透压高达血浆渗透压的5–7倍；第二代相对低渗对比剂包括非离子型单体和离子型二聚体，其渗透压与高渗对比剂相比已明显降低，但仍然是血浆渗透压的2倍左右；第三代等渗对比剂为非离子型二聚体，其渗透压与血浆渗透压相等^【1】。高渗对比剂由于不良反应多，已很少使用。目前常用的对比剂以低渗或等渗对比剂为主。

                        表1  常用对比剂的分类和理化性质

三、PCI术中碘对比剂使用的基本原则

1、对比剂的适应症和禁忌症^【2】

或属于慎用对比剂的情况生应谨慎：_______________________________________________________________________________________________________________绝对禁忌症  有明确严重甲状腺功能亢进表现的患者不能使用含碘对比剂。

慎用碘对比剂的情况  （1）肺及心脏疾病：肺动脉高压、支气管哮喘、心力衰竭。对这些患者，建议使用等渗或低渗对比剂，避免大剂量或短期内重复使用碘对比剂；（2）分泌儿茶酚胺的肿瘤；（3）妊娠和哺乳期妇女；（4）骨髓瘤和副球蛋白血症；（5）重症肌无力；（6）高胱胺酸尿；（7）有含碘药物、食物过敏史。

2、碘过敏试验

早在1991年Radiology杂志上发表的一篇涉及33万患者的大规模调查研究显示，碘过敏试验没有预测不良反应发生的价值，甚至可以导致严重的不良反应发生^【3】。2005年的《临床用药须知》^【4】已将碘过敏试验内容删除。本共识不建议在注射对比剂前进行碘过敏试验。

3、签署知情同意书^【2】

使用碘对比剂前，建议与患者或监护人签署“碘对比剂使用患者知情同意书”，或者将有关对比剂应用的适应症、禁忌症、可能发生的不良反应和注意事项等内容包括在手术签字单中。

4、对比剂用量

    对比剂的用量和毒副作用密切相关，因此，应尽量减少对比剂的用量。冠状动脉造影术（Coronary Angiography，CAG）时，应根据病情需要，在保证造影质量和手术操作的前提下，尽量采取合适的投照体位和减少每次推注量，以减少总的对比剂用量。并应避免短时间内大量快速和连续推注对比剂。

    对慢性闭塞或复杂多支血管病变，PCI 程序应尽量简化。应控制对比剂推注次数，减少对比剂用量，其对比剂总量最好控制在300～400 ml以内，并予充分的水化疗法。

5、对比剂处理

碘对比剂存放条件必须符合产品说明书要求，使用前建议加热到37℃，以降低粘度，便于推注^【5】。

6、预防性水化

根据2007年的《欧洲心脏病学会指南》^【6】推荐：在血管造影和/或血管成形术前后进行水化是降低对比剂肾病（Contrast-induced Nephropathy，CIN）发生风险最有效的措施－。同样，英国的放射学会推荐主要的CIN预防措施是确保足够的水化。2009年的《对比剂肾病中国专家共识》^【7】指出如果患者不能通过口服方法进行水化，则应考虑在对比剂给药前6～12小时、给药后4～12小时给予水化，即采取静脉输注0.9%生理盐水100 ml/小时。

四、对比剂不良反应的发生机制及处理原则

（一）发生机制

对比剂的不良反应可分为特异质反应及物理-化学反应，前者与对比剂的结构和患者本身的体质相关，而后者则与对比剂的剂量和理化性质相关^【8】。

1、特异质反应 研究表明，对比剂反应中的荨麻疹、血管性水肿、喉头水肿、支气管痉挛、严重血压下降及突然死亡等表现均属特异质反应，其发生可能与下列因素有关。

（1）细胞释放介质 无论是离子型还是非离子型对比剂均能刺激肥大细胞释放组胺；（2）抗原抗体反应 对比剂是一种半抗原，其分子中的某些基团能与血清中的蛋白结合成为完整抗原；（3）激活系统 对比剂尤其是离子型高渗对比剂可导致血细胞及内皮细胞形态和功能改变，并可导致组胺、5-羟色胺、缓激肽、血小板激活因子等介质的释放；（4）胆碱能作用 对比剂能通过抑制乙酰胆碱活性产生胆碱能样作用。

2、物理-化学反应 对比剂反应中常见的潮红、发热及局部疼痛等均由此所致，其有关因素如下：

（1）渗透压 高渗对比剂的渗透压是血液渗透压的5-7倍，明显超过血液，故很易产生不良反应，而低渗或等渗对比剂渗透压对机体的影响较小。

1）血管内皮损害 高渗的对比剂注入血管后，细胞外液渗透压突急剧增加，细胞内液快速排出，容易导致血管内皮细胞皱缩，可产生刺激性疼痛。对比剂可直接作用于小动脉平滑肌，引起局部动脉扩张，产生热感及不适。

2）红细胞损害 高渗使得红细胞变硬，呈棘细胞畸形，结果红细胞不易或无法通过毛细血管，引起微循环紊乱。

3）高血容量 除了细胞内液排出外，高渗对比剂可使组织间液进入毛细血管，从而使血容量快速增加，可达10%-15%，同时红细胞损害，微循环阻力增加使得心脏负荷增加。

4）肾毒性 渗透效应被认为是对比剂导致肾脏病变的主要因素之一，主要通过以下三方面产生影响：①高渗透压造成过渡利尿、过量排尿，造成肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）下降，影响肾小管-肾小球反馈；②高渗透压造成血管收缩性物质——内皮素、腺苷增高，引起皮质-髓质血管收缩，从而使GFR下降；③高渗透压造成红细胞形态改变，红细胞通过性下降，红细胞聚集在髓质循环，导致肾血流量下降。综合以上三个因素使得肾功能下降。

5）心脏毒性 除了对比剂所致的高血容量外，高渗透性可直接作用于窦房结引起心率过缓。高渗透性能使房室间传导、室内传导和复极化作用减弱，引起心电改变，使心律不齐和心室颤动的发生率增加。

（2）电荷 离子型对比剂是由具有显影作用的含碘阴离子及不具有显影功能的阳离子组成，可增加体液的传导性，扰乱电离环境和电解质平衡，进而影响正常生理过程。

（3）粘度 粘度由溶质颗粒的浓度、形状、结构，与溶液的作用及溶质颗粒之间的作用所决定，与温度变化成反比。

（4）化学毒性 化学毒性是由对比剂分子与生物大分子结合，影响其正常功能；离子型对比剂与生物大分子结合，化学毒性很大。

（二）对比剂不良反应的处理

碘对比剂的全身不良反应  常见的不良反应如荨麻疹、恶心/呕吐、面色潮红、低血压、一过性肾功能下降等。

不良反应的处理措施：①对于轻微的不良反应，根据情况给与对症治疗。②对于需要使用药物治疗的不良反应，及时呼救临床医师参与处理。③对于出现, 气管、支气管痉挛，喉头水肿或休克等症状者应立刻抢救。如果患者心跳停止，应迅速进行体外人工心脏按摩，并根据具体情况，适当给予急救药品^【2】。

五、对比剂肾病

     CIN是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性肾衰竭的第三大常见原因，占全部医院获得性肾衰竭的11%^【9】。CIN的发生率与患者的合并症及水化程度等有关。糖尿病患者冠状动脉造影后一过性CIN高于非糖尿病患者，肾功能不全糖尿病患者PCI术后CIN发生率远高于肾功能正常糖尿病患者，且不完全水化者高于完全水化者。CIN的发生往往预示着不良预后。

（一）CIN的定义

在使用对比剂之后，血清肌酐水平升高一定程度或相对于基础水平升高一定比例，排除其他原因导致的肾损害。目前CIN尚无统一的诊断标准。在临床试验中最常用的对比剂肾病的定义是应用碘对比剂后48小时内血清肌酐水平升高0.5 mg/dl（44.2 umol/l）或比基础值升高25%。根据2008年欧洲泌尿生殖放射协会的建议，CIN的诊断标准为使用对比剂后3天内，血清肌酐升高>25%或0.5 mg/dl^【10】。诊断标准不同，CIN的发生率也不同^【11】（见表2）。

 表2  CIN的发生率

根据欧洲肾脏病学专家建议，对比剂肾病将会被对比剂诱导的急性肾损伤（Contrast Induced Acute Kidney Injury，CI-AKI）代替，诊断的标准将会更改为48小时内血清肌酐水平升高>0.3 mg/dl或7天内升高>50%^【12】，但目前仍然应用对比剂肾病的概念。

（二）CIN的发病机制

CIN的发病机制目前尚未完全阐明。但可以肯定的是，CIN的发生是多因素共同参与的结果。其核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤，这是肾血流下降、渗透效应以及对肾小管的直接毒性共同作用的结果^【13】。这些都与对比剂的渗透压和化学毒性有着密切的关系。

    （1）肾脏血流动力学变化^【14】

渗透压高于血液的对比剂注射入人体后，可引起一系列血液动力学改变，初期诱发肾血管一过性舒张，而后很快进入强烈持续收缩，肾脏缺血、缺氧。肾髓质对缺氧最敏感，所以损伤最重。对比剂所致的渗透性利尿作用使血容量减少，还可引起血管收缩因子(包括肾素一血管紧张素一醛固酮系统、内皮素、钙离子等)和舒张因子(一氧化氮和前列腺素等)的比例失调，进一步加重肾血管收缩。

    （2）渗透效应

在注射对比剂的第一小时，对比剂对肾小管所造成的渗透负荷非常高，其中以高渗对比剂为最严重。高渗尿使肾小管内静水压升高，从而降低肾小球滤过压及GFR。

    （3）对肾小管上皮的直接毒性作用^【15】

对比剂的化学毒性可造成对肾小管上皮的直接毒性作用，还可引起尿酸盐沉积、Tamm-Horsfall 蛋白分泌和沉淀，从而导致肾小管阻塞，尤其在容量不足的情况下更易发生。细胞外高渗环境还可通过氧自由基引起的氧化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡。这些因素都可能导致肾小管的损伤^【16】。

    （4）粘滞度假说^【17】

有学者认为^【18】，在CIN的发生中对比剂的粘滞度可能也起到一定作用。但迄今为止，这些粘滞度假说只在大鼠动物实验中得到验证，除了Liss的瑞典注册研究^【19】以外，尚未得到其他大规模前瞻性随机临床试验的支持。

    对比剂的粘滞度随温度的增加而下降。通过加温操作可以有效地降低各种对比剂的粘滞度。

（三）CIN的危险因素

CIN的主要危险因素为原有肾功能不全、糖尿病和使用对比剂的剂量过多，其他可能危险因素有心力衰竭、高血压、主动脉内气囊反搏、用肾毒性药物、高龄和贫血等^【20-22】。

表3  CIN风险评分量表^【21】

风险因素                           分值

（四）CIN的鉴别诊断

介入治疗术后肾功能不全的原因有多种，对CIN的诊断要谨慎，注意与其他病因相区别。

表4  CIN的鉴别诊断^【23】

（五）CIN的预后

大多数行PCI的患者，应用对比剂后血清肌酐值增高通常为一过性的，即应用对比剂后的 24～48小时内血清肌酐值会增高，3天达峰值，而在7～10天内会回落到或接近基线水平；其转归与肾功能减退及患者状况有关，肾功能严重障碍者可造成不可逆性结果; CIN患者PCI术后并发症发生率更高,且增加晚期心血管事件、死亡^【24】及透析的风险^{【25，26】}。

（六）CIN的预防措施

预防措施包括基础肾功能评估、对比剂选择、水化、控制对比剂剂量和药物治疗等，可降低CIN的发生风险。

（1）基础肾功能评估

在应用碘对比剂之前评估基础肾功能非常重要。基础肾功能评估是预测接受PCI的患者发生CIN危险的重要方法，它可以让医生采取恰当的策略以降低CIN危险。单用血清肌酐水平不足以准确评价肾功能，尤其是老年、女性或低体重患者。肾小球滤过率或肌酐清除率更能准确反映肾功能情况。依据美国国家肾脏病基金会制定的《肾脏病患者预后及生存质量指导（K/DOQI）》建议，临床医师需根据血清肌酐计算eGFR值作为评估肾功能的指标，推荐使用简化MDRD公式（肾脏病饮食调整研究公式）计算成人eGFR。MDRD公式的有效性已在不同的人群得到验证。根据我国慢性肾脏病人群特征，我国肾脏病学者已经将该公式进行调整，使之更适合我国人群^【27】。CIN中国共识工作委员会建议，对所有患者在使用碘对比剂检查之前均应计算eGFR值。

简化MDRD公式：

GFR（ml/min/1.73 m²）=186×SCr（mg/dl）^-1.154×年龄^-0.203×（0.742女性） ×（1.21黑人）

适合中国人的改良形式^【27】：

GFR（ml/min/1.73 m²）=175×SCr（mg/dl）^-1.154×年龄^-0.203×（0.79女性）

针对紧急情况，如果使用碘对比剂进行PCI治疗的获益大于等待的危险，2009年的《对比剂肾病中国专家共识》提出同意在没有评估肾功能的情况下进行操作^【7】。

（2）对比剂的选择

对比剂的渗透压是影响CIN发生的重要因素。循证医学证据表明，合理选择对比剂的种类是降低高危患者发生CIN的风险的重要环节。

Barrett等荟萃分析了低渗性对比剂和高渗性对比剂的肾脏毒性。这项分析共汇总了31项有关对比低渗性对比剂和高渗性对比剂的临床研究资料，结果发现：低渗性对比剂的肾脏毒性明显低于高渗性对比剂（P=0.02）^【28】。

在2009年ACC/AHA/SCAI的冠状动脉介入治疗指南^【29】更新时提出，如果需要冠脉造影或行PCI术，等渗对比剂继续被作为Ia类证据推荐给慢性肾脏病患者使用，除此之外其他低渗对比剂被增加到推荐中，即也可以选择除碘海醇和碘克酸盐之外的低渗对比剂，作为Ib类的证据。

（3）水化

通过动物实验观察分析及随机临床研究证实了水化是降低CIN发生风险的关键^【30】。水化可以增加肾血流量，减少肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，减少管型形成，从而降低对比剂肾病的发生率。

使用等渗晶体液（生理盐水或重碳酸盐溶液）比低渗溶液可能更为有效。Mueller和他的同事随机对1620名病人进行对比试验，在造影前24小时一组予0.9%盐水，一组予0.45%盐水，速度均为1 ml/kg/h，0.9%盐水组对比剂肾病的发生率明显低于0.45%盐水组^【31】。由于目前尚无充分证据表明重碳酸盐溶液比生理盐水更好，因此目前提倡使用等渗盐水静脉水化疗法。

对于非住院病人持续静脉扩容不太可能，一些研究者提出了口服疗法。尚无充分证据表明口服补液的效果和静脉持续生理盐水输注相当^{【31，32】}。

对比剂中国共识小组认为，对于有CIN危险因素的患者应该在造影前12小时并持续至术后6～24小时给予等渗晶体液（1～1.5 ml/kg/h），这一方案对住院病人是可行的，对非住院病人，则至少术前3小时开始输液。（方法：从造影前6～12小时至造影后12小时，应用生理盐水持续静脉点滴（1.0～1.5 ml/kg/h），保持尿量75～125 ml/h。但对心功能障碍的患者要注意补液速度，以免加重心力衰竭。）

（4）控制对比剂剂量

对肾功能不全患者，CAG和PCI时对比剂用量应更为严格，接受对比剂的总量不应超过其基础GFR毫升数的2倍^【33】，也可参考Cigarroa计算公式：[5 ml*体重（kg）/Cr（mg/dl）]。

（5）药物治疗

目前研究较多的有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、抗氧化剂（抗坏血酸）、他汀、前列腺素E1、腺苷受体抑制剂（茶碱）、多巴胺-1受体激动剂、小剂量多巴胺、钙离子拮抗剂等，但尚无证据表明上述药物的预防和治疗CIN的效果。应在术前至少24小时停用双胍类、非甾体类抗炎药等药物，尽量不用袢利尿剂^【34-38】。

临床多学科专家组成的对比剂肾病专家共识工作小组，系统地回顾了有关对比剂肾病方面的文献，并结合专家们的临床实践经验，共同制定了应用碘对比剂患者的处理程序

图1  应用碘对比剂患者的处理程序

eGFR：估算的肾小球滤过率； CIN：对比剂肾病；NSAID：非甾体类抗炎药；Cr：肌酐

六、特殊人群的对比剂使用策略

（一）冠心病合并糖尿病患者

糖尿病患者的临床情况较为复杂，常合并存在多种疾病，如肾功能衰竭、卒中等。糖尿病合并冠心病者常常出现弥漫性血管病变、多支血管病变、远端血管病变、小血管病变、左主干病变及侧支循环较差等病变特征。

糖尿病是CIN的独立预测因子^{【21，39】}，急性血糖升高是CIN的危险因素。同时，在肾功能损害的基础上糖尿病可导致CIN危险倍增，eGFR<60 ml/min时，糖尿病进一步增加了CIN的危险，并增加了术后控制血糖及治疗其它合并症的复杂程度。

临床研究^{【40，41】}的结果显示，在对冠心病合并糖尿病这些高危人群进行PCI手术时，使用等渗对比剂可以降低发生CIN的风险。值得一提的是，在国内学者Wang S等^【42】的研究中，入组的1,656名接受冠脉介入手术的患者中有828位 （50%）是糖尿病患者。结果使用低渗对比剂后CIN的发生率是使用等渗对比剂的4倍。因此，对于冠心病合并糖尿病这类患者应谨慎选择适合的对比剂类型。

对于服用双胍类药物治疗糖尿病的患者，同时接受对比剂治疗时，由于对比剂可能会影响肾功能，导致乳酸在体内的蓄积，可能会导致乳酸酸中毒。因此，服用双胍类药物治疗糖尿病的患者，使用对比剂前48小时内应停用双胍类降糖药物。

欧洲泌尿放射学会指南^【10】指出在使用对比剂前后48小时应停用双胍类降糖药，患者应充分水化，至少口服或静脉滴注生理盐水100 ml/h，直到术后24小时，密切监测肾功能。总的来说，只有确信未发生急性肾损伤时，才可以重新使用该药。

（二）冠心病合并慢性肾功能不全

肾功能不全是PCI预后不良的重要预测因素^【43】，使PCI术后的风险增加。流行病学调查显示，肾衰或肾病是对比剂导致死亡的主要原因。综合各种资料后发现，eGFR<60 mL/min（相当于男性血清肌酐31.3 mgdL或115 umol/L，女性血清肌酐31.0mgdL或88.4 umol/L）的患者发生CIN的危险显著升高，应特别小心。

对慢性肾功能不全的患者应谨慎选择和应用合适的对比剂种类，根据2009年ACC/AHA/SCAI的冠状动脉介入治疗指南推荐：对合并慢性肾病但未长期透析的患者接受PCI手术时，推荐使用等渗对比剂 (Ia类证据)