药物性肝病

药物性肝病

药物是人类用来同疾病作斗争的武器。在医疗实践中，发现药物既有治疗疾病，挽救生命的作用，又有其毒副作用，甚至是致死因素之一。近年来，由于科学技术的发展，一些新药也相继出现，并用于临床，具有积极、显著的治疗效果。但是，因用药而引起的毒性损害的报道日益增加，常见者首推药物性肝病。

肝脏是药物代谢的主要器官。治疗疾病时，虽然有多种用药途径，但大多数药物都是在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、托巯基和脱羧基、排除等这一代谢过程的。这就说明了药物与肝脏有着十分密切的关系，同时也揭示药物致肝损害的可能性。

            常见易致肝损害的药物

据报告，常见易致肝损害药物有以下11类200种之多。这11类药是：①解热镇痛药和抗风湿药；②抗生素与磺胺药；③抗结核药与抗麻风药；④抗寄生虫病药与有机农药；⑤抗癌药与免疫抑制剂；⑥激素与内分泌病用药；⑦心血管病用药；⑧安定药与抗癫痫药；⑨麻醉药；⑩金属药物；中药及其它。

                药物致肝损害的机理

广义的药物性肝损害，是指个体对特定的药物所发生的以肝损为主要表现的过敏症。药物致肝损害的机理方面的研究工作多以此而发出多门，因此，目前尚未统一。公认的有以下几种说法：①药物直接毒害肝细胞，通过药物的毒性代谢物同肝细胞大分子蛋白质共价结合，致使肝细胞坏死；②干扰肝胆红质代谢的某一环节；③药物通过免疫复合体，产生变态反应性病变；④抑制肝细胞对蛋白质的合成；⑤药酶被诱导，产生加速药物本身的代谢，加速其本身及其他药物的代谢作用；⑥因特定的年龄、发育情况、机体特异性招致药物损肝的反应等等。多数学者认为，肝脏在受药物作用而发生病变时的机制，可能并非如上述之单一原因，而可能为几种方式综合作用之结果。

           药物性肝病的临床表现

药物损肝在临床上表现为直接中毒性肝损害和药物过敏性肝炎等征象。其临床表现不尽相同的原因，主要与药物种类、用药方式、用药剂量有关，还与遗传因素、年龄、并用药物以及既存的肝疾患有关。

一、       药物性肝病分类

有关药肝的分类，国内外报告文献很多，现按以下

因素分属之。

1.投药后发生肝损的时间快慢

（1）急性药物性肝损害，它包括：①急性肝炎型②

单纯胆汁淤滞型；③胆汁淤滞伴肝炎型；④脂肪肝型；⑤混合型。

（2）慢性药物性肝损害，它包括：①慢性活动性肝

炎型；②慢性肝内胆汁淤滞型；③肝内磷脂蓄积症；④脂肪肝型；⑤肝肿瘤；⑥肝纤维化、肝硬化型；⑦肝内静脉阻塞症。

1.病理学变化的特征

（1）肝毒素作用：脂肪肝、肝坏死。

（2）变态反应：药物性肝细胞性肝炎、药物性胆汁

淤滞型肝炎。

（3）胆红素排泄障碍：药物性胆汁淤滞型肝炎

二、药肝的临床表现

前已述及，对肝脏又损害作用的药物有11类200种之多。不同药物引起的肝损害的类型是不同的。同一种药物对肝的损害又因剂量、年龄、性别、营养、 妊娠、原发疾病、遗传因素等不同而有差别，表现各异。药物致肝损害的临床征象可能是全身症状之一部分，也可能是唯一的表现。

1.解热真疼药和抗风湿药

（1）保泰松：发病率不足1%，肝损害属肝细胞型。

（2）扑热息痛：1965年英国曾报道，服药几天后

死于肝功衰竭，原因是过量引起肝小叶中央坏死。

（3）消炎痛：黄疸发生率低，可能为过敏或代谢的特异体质所致肝损害，属肝细胞型。

（4）阿司匹林：致肝肿大，出现黄疸，转氨酶增

高，其程度与剂量有关，剂量越大，肝损越严重，属肝细胞型。

1.抗生素与磺胺药

（1）红霉素：肝损害常有在治疗10-14天发生，发生率达2-4%，主要是胆汁淤滞，亦有肝细胞损害。

（2）氯霉素：偶见肝细胞性黄疸；

（3）青霉素族：极少有肝损害，曾有1例，全身

过敏合并黄疸，肝活检有小叶内灶性坏死，白细胞浸润。

    （4）磺胺类：曾有报道，可引起黄疸，对肝脏的损害是药物的直接毒性作用或过敏，可以发生局灶性或弥散性肝坏死，此种现象在应用氨苯磺胺时较多。

3.抗结核药与抗麻风药

（1）利福平：一般与用药两周后转氨酶升高。据报道，还能致嗜酸性粒细胞增多和胆红素增高。

（2）异烟肼：黄疸发生率0.1-1%，死亡率很低，但转氨酶升高者可达10-20%，停药后能恢复，损害属肝细胞型。

（3）对氨水杨酸：约0.3-5%病人可发生过敏，其中40%有转氨酶升高，若不停药，可致明显的肝损害。

（4）吡嗪酰胺：偶致肝炎、坏死及死亡。普通治疗量下，生化指标异常者5-10%，加大量可达60%。

4.抗寄生虫药与有机农药

（1）胂剂：如治疗梅毒用的胂凡纳明，在治疗量情况下，可有过敏引起典型的肝内胆汁淤滞性黄疸。

（2）锑剂：在治疗血吸虫病过程中总量较大时，少数病人引起直接肝中毒性损害，属肝细胞性黄疸，组织学上见肝细胞坏死。

（3）氯喹：偶致肝细胞性黄疸，属肝细胞型。

5.抗癌药物与免疫抑制剂

（1）氨甲喋呤用于治疗牛皮癣、白血病、均易致肝细胞性黄疸，转氨酶升高。

（2）硫唑嘌呤：长期大量用，黄疸发生率达10-40%，常致转氨酶升高，肝细胞坏死。

（3）氮芥类：易致黄疸。

6.激素和内分泌病用药

（1）甲基睾丸素：用量过大可致肝脏损害及黄疸。

（2）他巴坐：可致过敏性肝炎。

7.心血管病用药

（1）甲基多巴：能引起转氨酶升高者约5%，而致黄疸者不足1%，属肝细胞型，可能为过敏反应。

（2）普鲁卡因酰胺：曾见到有肝损害和胰损害报道。

8.安定要与抗癫痫类药

（1）氯丙嗪：用药后出现黄疸者约1-3%，可高达5-9%。黄疸的出现与否同药物剂量无关。本品可引起机体的抗体形成，停药后大多数在4-8周内完全恢复，少数可长期不愈，最后致胆汁性肝硬化。

（2）巴比妥类：长效巴比妥类在肝肾含量价高，其代谢亦以肝肾为主，重度中毒可发生中毒性肝炎，出现黄疸、出血及肝功能异常。

9.其它与中药

（1）慢性酒精中毒：可致肝硬化，可使脂肪酸合成增加。

（2）草乌：大剂量使用可致中毒性肝炎，继发黄疸、腹水。

（3）白芍：实验证明，长期服用可增加肝脏解毒负担。

（4）何首乌：大剂量何首乌可致转氨酶升高，出现黄疸，可能因特异体质与过敏性而促成。

（5）苦楝子：食用后发生中毒，引起肝细胞坏死，可出现胆红素明显增高、转氨酶增高。

（6）甲氰咪呱：可引起胆红素增高、转氨酶升高及蛋白质变化。病理变化表现为桥形肝坏死。

以上药物损肝的临床表现、生化改变和组织病理，几乎与其他型肝炎雷同。药物所致的肝损时间一般较肝毒素所致的中毒性肝炎为长。

                 药物性肝病的诊断

对于药物性肝病的诊断标准众说不一。这一方面是因为药物性肝病的发生机理尚未明确统一，另一方面是因为药物致肝损的临床表现并非为“药肝”所特有，其次是若干所谓“药肝”中还夹杂有真正的病毒性肝炎。因此，尚未有统一的诊断标准。国内有关专家主张采用综合性诊断法，日本“药物与肝”研究会曾拟订了药物性肝损害的诊断标准。

一、药物性肝病诊断标准

1.服用药后1-4周内出现肝机能损害。

2.初发症状有发热、发疹、皮肤瘙痒、黄疸等。

3.周围血象表现为嗜酸白细胞增加和白细胞总数增加。

4.药物感受性试验呈阳性。

5.偶然在投用相同或类似药物又出现肝损表现。

二、综合性诊断法

1.分析易感因素

    （1）年龄与性别的可能性：如新生儿、老年人易患药物型肝炎。

（2）营养状态的可能性：婴幼儿、老年人营养不良者以及孕妇因蛋白质合成缺乏，均易被药物损害，发生“药肝”。

（3）基础疾病：肝脏功能可因患有某些基础疾病而减低。基础疾病可使药物的“耐受性”和解毒机能锐减，而一般常用剂量药品就有可能致肝损害。

（4）既往用药史：反复使用某药物或对某药有过敏史者易得“药肝”。

（5）其它：某些特殊的病史和病因中的因素可能促发“药肝”。

2.动态观察，全面收集资料。

（1）收集资料：有关药品、毒物及化学制剂的服用史或接触史；病毒性肝炎患者的接触史；肝病的临床治疗史、过敏史及中毒史。

（2）观察病灶演变：病毒性肝炎多发生在用药1周以上，如反复用药，用药当天即可发热，出现黄疸。停药后病情多无反复或波动，一般在停药2-3周后完全缓解，很少超过4周。

（3）进行试验性治疗、及早停药并采取相应的积极措施。

总之，药物性肝病的诊断，要从肝脏病学、用药情况、出现肝病的临床情况着手，以正面证实或从反面否定的方法进行鉴别分析。本人体会，用药史为第一依据，临床上有肝病表现，停用相应药物后病情迅速好转是“药肝”的比较可靠的诊断依据。

         药物性肝炎的治疗、转归与预防

一、治疗

处理药肝的基本原则是立即停药，其它措施同处理其他原因引起的肝损害大致相同。宜采用综合性措施。常用的方法有：

1.对已有或确诊为药物中毒者，应立即停药。对用药时间较短者，尚可采用催吐、洗胃、泻剂、输液等法，以减少药剂量和药物在体内的吸收。

2.解毒剂、对抗剂的应用：如锑、砷剂中毒时可应用BAL（二巯基丙醇）处理。

3.卧床休息及保肝措施：如采取高蛋白、高糖、低脂肪饮食，给予足量的多种维生素。

4.疑有药物过敏情况者，可设法做脱敏处理。病情严重者可使用肾上腺皮质激素。

5.严重坏死性肝损害者，按重症肝炎、肝昏迷处理。对重症急剧恶化肝损者进行交换输血，可投以肾上腺皮质激素。高度肝内胆汁淤滞者，经口服氢化泼尼松40-60毫克/日，能急速使黄疸消退。待黄疸减轻后逐渐减量，直到病情稳定、黄疸消失时停药。

二、转归

一般地说，药物引起的肝损害如能及时发现、及时停药，绝大多数均能自然痊愈。只有部分重度深、肝细胞坏死严重和急性脂肪肝的病理，治疗效果差，病死率极高。（高达80-100%）

二、预防

“药肝”是临床上多见的医源性疾病，因此，医者必须要有正确用药知识。现临床各家已加重视，认识到“统一体性”意义重大。主张用药品种宜少而精，对肝功已有障碍者用药疗程宜短，剂量宜小，对老幼用药更应甚加考虑。对那些诊断不明的疾病使用新药更应注意。“试试看”和“安慰家属和病人”的做法是错误的。对某些疾病在可能损肝但非用药不可时应配伍一些保肝药。用药时，从最小剂量开始，适当缩短疗程。最好在用药前、用药时和用药后检查肝功，必要时应立即停用可疑药物。反对小病大养，反对长期用“保肝药”、“保命药”。导致变应性“药肝”的教训应在医患者中广泛宣传，引以为戒。

                      小    结

    “药肝日益增多，但机理尚不清。“药肝”的临床表现很象普通肝炎；多见黄疸，病理变化以肝细胞坏死为多。目前损肝药物有11类数百种之多，而且中草药损肝报道也是屡见不鲜。临床诊断“药肝”尚缺一绝对可靠的方法，因此，提倡综合诊断法。强调以预防为主。对确有药物损肝指征的患者，宜采取综合治疗法，并着重对有怀疑的药品进行分析与清除，慎重地采用必要的保肝药品。