摘要
培美曲塞越来越多地与铂类抗肿瘤药物联合用于治疗某些肺部恶性肿瘤。与标准疗法相比，培美曲塞的血液学不良反应发生率较低。危及生命的非血液系统并发症如胃肠穿孔在培美曲塞使用者中极为罕见，往往见于危险人群的远端肠管。
我们报告了一例56岁的阿拉伯男性病例，该病例新诊断为IV期非小细胞肺癌，无合并症，重度吸烟，接受培美曲塞和顺铂联合治疗。第一个化疗周期结束后的4天，患者发生了十二指肠小穿孔，需要急诊腹腔镜手术修复。
对于培美曲塞治疗期间发生急性腹痛的患者，临床医师应高度怀疑消化道穿孔。
前言
培美曲塞（力比泰®礼来）是一种新型抗叶酸化疗药物（1），单用或与铂类为基础的化疗药物联合用于治疗某些肺部恶性肿瘤。与非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗顺铂-吉西他滨相比，培美曲塞联合顺铂的疗效类似，但血液学毒性和脱发发生率显著降低（2）。III期临床试验报告的培美曲塞非血液系统不良反应与NSCLC治疗的参比方案类似。在这些副作用中，最常见的胃肠道不良反应是恶心、呕吐和便秘，没有报告威胁生命的胃肠道并发症（2,3）。本文中，我们报告了一例转移性NSCLC患者接受一个周期培美曲塞联合顺铂治疗后发生十二指肠穿孔。
病例报告
56岁重度吸烟的阿拉伯男性，于2010年12月12日诊断为左肺IV期非鳞状NSCLC，转移至椎管和右肾上腺。诊断NSCLC时无其他合并疾病，病史或手术史无特殊。为了治疗癌症疼痛，该患者服用曲马多或醋氨酚可待因片（30/325mg）。否认使用阿司匹林或者非甾体抗炎药（NSAIDs）。患者从2011年1月开始接受放射治疗。在开始化疗之前，患者遵医嘱口服奥美拉唑以预防消化不良。化疗开始前的5天开始使用叶酸和维生素B12（cyanocobolamine）。 2011年4月10日，患者开始培美曲塞500 mg/m2和顺铂75mg mg/m2联合化疗，本化疗方案一个周期为21天，共4周期；该患者接受了第1个周期的治疗。化疗前用药：口服地塞米松（4mg，每日2次共5天）以减轻皮肤反应。2011年4月12日，患者因呕吐至急诊科（ED）就诊，予以静脉注射地塞米松（10mg）和昂丹司琼（8mg）。 4月14日，患者因严重上腹痛再次至急诊科就诊，腹痛已持续24小时，进食或止痛药并不加重或缓解腹痛。过去2天内患者无呕吐，排便习惯或大便颜色没有变化。患者无发热，脉搏每分钟129次，血压88/54 mmHg，呼吸频率每分钟22次，氧饱和度95％。实验室研究：血红蛋白（HGB）正常为161 mg / L，白细胞计数低 3.9 × 109/ L，血小板正常152 × 109/ L。体格检查：患者全腹压痛、肌卫、腹肌强直。腹部电脑断层扫描发现腹腔内多个游离气体囊，是由于内脏穿孔所致。病人病情短暂稳定后进入手术室。安排急诊手术，在腹腔镜下使用大网膜补片缝合折叠术对十二指肠第一部分前壁穿孔进行修补。十二指肠可移动，质韧，没有证据表明存在慢性炎症或缺血。穿孔小，直径为2-3mm。参与穿孔手术的医生团队对十二指肠穿孔的印象是“并非典型的消化性溃疡病（PUD）”。病人术后恢复顺利，术后第5天出院回家。
讨论
在癌症治疗的任何阶段都可发生化疗所致的胃肠道并发症。接受抗肿瘤药物治疗的非消化道恶性肿瘤患者，也有上消化道穿孔的报道（4）。培美曲塞是一种治疗肺癌的新型化疗药物，血液学毒性降低。培美曲塞的严重胃肠道并发症比较少见，往往见于有基础胃肠道疾病或同时服用胃肠道高毒性化疗药物的患者。在一项II期临床研究中，NSCLC患者随机接受两种方案，培美曲塞、卡铂、贝伐单抗和enzastaurin或培美曲塞、卡铂、贝伐单抗。憩室炎病史和放疗是胃肠穿孔的危险因素（5,6）。
在本病例中，患者无诱发穿孔的消化性溃疡或其他慢性胃肠道疾病史。化疗前患者血红蛋白正常，与消化性溃疡患者穿孔前存在的无症状慢性溃疡出血不相符。虽然本病例有肿瘤转移，但没有扩散到消化道。接受放疗是穿孔的一个危险因素；然而，本病例腹部未接受化疗。此外，放疗损伤的病理包括缺血性改变，与动脉血栓栓塞事件观察到的改变类似（7），本病例手术探查过程中未发现上述病理改变。有一项描述消化性溃疡穿孔的研究发现，十二指肠溃疡穿孔的平均直径为9.9 ± 2.1mm（8），而本病例十二指肠穿孔要小的多。此外，本病例没有穿孔性溃疡的特征性慢性炎症改变，因此消化性溃疡不太可能是其穿孔的病因。仅使用糖皮质激素是否诱发了本病例溃疡？许多研究认为糖皮质激素对胃十二指肠粘膜的影响是在其与NSAIDs联用时发生（9）。全身化疗引起胃十二指肠穿孔的病因目前尚未知，可能较为复杂。化疗和皮质类固醇的胃肠道损伤是干扰正常的肠被覆粘膜修复机制所致，抑制修复炎症反应包括淋巴细胞萎缩和抗体抑制（10）。化疗也能抑制快速分裂组织，如胃肠黏膜，导致上皮溃疡，这可以解释本病例穿孔的发生。
本病例也不具有穿孔的其他危险因素如肠道癌症和肠梗阻。吸烟具有促进溃疡形成的作用，可诱发胃肠道毒性，但该作用在本病例中并不明显。此外，该患者在3周前使用了奥美拉唑，这有助于治愈任何无症状性溃疡，即使是存在不良预后影响因素如吸烟的情况下。
鉴于本病例第一个化疗周期给药后的临床和手术发现，以及不存在十二指肠穿孔的其他危险因素，因此我们得出结论，该病例十二指肠穿孔是化疗所致。由于培美曲塞在治疗恶性肿瘤中的作用，对于接受培美曲塞化疗方案的患者，临床医师必须意识到发生严重胃肠道并发症的可能性。
编译自：Journal of Surgical Case Reports
REFERENCES
1、Shih C, Chen VJ, Gossett LS, Gates SB, MacKellar WC, Habeck LL, Shackelford KA, Mendelsohn LG, et al. LY231514, a pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based antifolate that inhibits multiple folate-requiring enzymes. Cancer Res 1997;57: 1116-1123
2、Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Vansteenkiste J, Manegold C, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. Clin Oncol. 2008;26:3543-3551
3、Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, Denham C, Kaukel E, Ruffie P, Gatzemeier U, Boyer M, Emri S, Manegold C, Niyikiza C, Paoletti P. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003;21:2636-2644
4、Liaw CC, Huang JS, Wang HM, Wang CH. Spontaneous gastroduodenal perforation in patients with cancer receiving chemotherapy and steroids. Report of four cases combining 5-fluorouracil infusion and cisplatin with antiemetics dexamethasone. Cancer. 1993;72:1382-5
5、Casey EM, Harb W, Bradford D, Bufill J, Nattam S, Patel J, Fisher W, et al. Randomized, double-blinded, multicenter, phase II study of pemetrexed, carboplatin, and bevacizumab with enzastaurin or placebo in chemonaïve patients with stage IIIB/IV non-small cell lung cancer: Hoosier Oncology Group LUN06-116. J Thorac Oncol. 2010;5:1815-1820
6、Shen X, Denittis A, Werner-Wasik M, Axelrod R, Gilman P, Meyer T, Treat J, Curran WJ, Machtay M. Phase i study of ‘dose-dense’ pemetrexed plus carboplatin/radiotherapy for locally advanced non-small cell lung carcinoma. Radiat Oncol. 2011;6:17
7、Haboubi NY, Schofield PF, Rowland PL. The light and electron microscopic features of early and late phase radiation-induced proctitis. Am J Gastroenterol. 1988; 83:1140-1144
Horowitz J, Kukora JS, Ritchie WP Jr. All perforated ulcers are not alike. Ann Surg. 1989;209:693-696
8、Conn HO, Poynard T. Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of adverse events during steroid therapy. J Intern Med. 1994; 236:619-632
9、Warshaw AL, Welch JP, Ottinger LW. Acute perforation of the colon associated with chronic corticosteroid therapy. Am J Surg. 1976;131:442-446
