从子宫颈上皮内瘤变到宫颈癌

         迄今为止，子宫颈癌仍是危及女性生命的主要疾病之一，全世界范围内由其导致的病死率居女性各系统恶性肿瘤的第三位，而居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，仅次于乳腺癌。随着筛查技术的进步和推广，子宫颈癌的发病率和病死率已显著下降，成为肿瘤防治的典范。子宫颈癌发病率和病死率的降低，相当程度上得益于对子宫颈癌前病变—子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）的识别和合理有效的早期干预。

一．CIN的病理学

     1967年Richart提出子宫颈上皮内瘤变的概念并很快得到国际公认，将宫颈上皮内瘤变(cervical intrepithelium neoplasia，CIN) 作为宫颈癌前病变的统一名称，它反映了子宫颈癌发生发展的连续过程。CIN的病理特点是局限于子宫颈鳞状上皮层的瘤变，表现为细胞排列异常和核异常。

      子宫颈上皮内瘤变可分为三级：CINI 级：相当于病理学上的轻度非典型增生，不成熟的异形细胞局限于上皮厚度的下I／3，表现为细胞核增大，核质比例略增大，核染色质稍加深，核分裂相少，细胞极性紊乱。CINII级：相当于中度非典型增生，不成熟非典型细胞局限于上皮的下2／3，表现为细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂相较多，细胞数量明显增多，细胞极性尚存。CIN III 级：包括重度非典型增生和原位癌，前者上皮全层几乎都为不成熟非典型细胞，但表层细胞的密度稍低或可见1～ 2 层与表面平行的扁平细胞。原位癌(carcinoma in situ，CIS)：整个鳞状上皮都由紧密排列的未分化的非典型细胞组成，有时混有不同程度的分化性细胞，但有显著的多形性；基底膜完整，上皮与结缔组织之间分界明显，可沿基底膜累及腺体。原位腺癌(adenocarcinoma in situ)：宫颈管表面小灶柱状上皮或单腺管癌变，未突破基底膜。细胞假复层化，显著异型，胞浆少，核大深染，多形性，核分裂多见，与正常柱状上皮分界清楚。

二．子宫颈上皮组织学基础

    子宫颈组织学的特殊性是子宫颈上皮内瘤变的病理生理学基础。子宫颈上皮由子宫颈阴道部的复层鳞状上皮和子宫颈管的单层柱状上皮组成。子宫颈上皮的特殊性在于其受各种生理、病理因素的影响而处于动态变化之中。

1．原始鳞状上皮(original squamousepithelium)

     被覆宫颈阴道部的复层鳞状上皮,与阴道穹窿上皮相连续,大约20 层细胞，可分为：①底层：又称生发层，内底层为单层柱状细胞，呈栅栏状排列在基膜上；外底层又称深棘层，为数层卵圆形细胞，核较大。免疫组织化学显示底层细胞含有表皮生长因子受体、雌激素受体和孕激素受体，为储备细胞，在某些因素的刺激下可以增生或化生，也可以增生成为不典型的鳞状细胞或分化为成熟的鳞状细胞。②中层：又称浅棘层，细胞多边形或梭形，胞浆多而淡染，含糖原多则透明，核相对较小。③表层：细胞扁平，核浓缩，胞浆嗜酸性。

2．  宫颈柱状上皮（cervical columnar epithelium）

      为单层分泌黏液的高柱状上皮，少数细胞有纤毛，核卵圆形位于细胞的下1/3 。基底部散在少数储备细胞。被覆宫颈管的内表面，或伸至宫颈阴道部，有绒毛状突起，并向基质内形成裂隙或腺体。

3．转化区（移行带, transformation zone，TZ）

    子宫颈鳞状上皮与柱状上皮交接部成为鳞-柱交接。根据其形态发生学变化，鳞-柱交界又分为原始鳞-柱交接部和生理性鳞-柱交接部。原始鳞柱交界（original  squamous columnal junction ，OSCJ）：为原始鳞状上皮与宫颈管柱状上皮的交界。该交界在胚胎20 周即形成，位于宫颈外口阴道段。生理性鳞-柱交接部即新鳞柱交界(New Sqoamous Columnal Junction，NSCJ) ：为化生的鳞状上皮的内周与柱状上皮会合之交界。新鳞柱交界随年龄、性激素水平等向内外变化，绝经后新鳞柱交界可以上延至宫颈外口内而不易看到。青春期无性生活者，原始鳞柱交界无大变化，宫颈口外多为正常柱状上皮；有性生活刺激者，宫颈口外多为化生上皮。妊娠期宫颈扩张，柱状上皮外翻，产后愈合；老人的OSCJ 不清，NSCJ 可伸向颈管内。

     原始鳞-柱交接部和生理鳞-柱交接部之间的区域称为移行带。在移行带形成的过程中，其表面被覆的柱状上皮逐渐被鳞状上皮所替代。其替代机制为鳞状上皮化生和鳞状上皮化。移行带内成熟的化生上皮对致癌物的刺激不敏感。但未成熟的化生上皮在一些物质的刺激下，可发生异型变，形成子宫颈上皮内瘤变和癌变。

3．  化生上皮(metaplastic epithelium)

      由原始鳞柱上皮交界处的柱状上皮逐渐转化成的鳞状上皮。宫颈的单层柱状上皮比较脆弱, 暴露于阴道酸性环境或受不良刺激，其下的储备细胞增生，逐渐转化为鳞状上皮。开始时未成熟的化生上皮细胞核大密聚，染色浅、只有6～10 层细胞，上皮薄。随着化生上皮的逐渐成熟，细胞层次增多、上皮增厚，细胞富含糖原。

4．  不成熟化生上皮（immature metaplasia epithelium）

    转化区内的柱状上皮在化生早期未成熟时，细胞多层，胞浆少，密度较大。当分化与极性不明显 时，须注意与非典型增生、原位癌鉴别。此区为阴道镜检查最重要的靶区。

5．非典型增生上皮（dysplastice epithelium）

    单层柱状上皮在阴道内受酸性环境刺激或致癌因子打击，在化生的基础上细胞分化与成熟发生障 碍，并出现非典型性。从幼稚的基底细胞向上增生伸展，细胞核增大，不规则，核染色质增多，核分裂活跃，核／浆比值增大，在一定程度上与癌细胞相似。

三．CIN的病因

     流行病学研究发现，CIN的发生与社会经济状况、性行为、性伴性行为、口服避孕药、吸烟、营养状况和月经分娩史等危险因素密切相关。目前研究最多，认识也最一致的生物学病因是人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）感染。从20世纪70年代中期开始，HPV与子宫颈上皮内瘤变关系的研究日益增多，HPV在子宫颈病变产生过程中的关键作用逐渐明确。研究表明，大约80%-90%的CIN有HPV的感染。通常HPV感染后约经12个月大多被清除而转为阴性，仅少数成为持续感染状态，此时HPV-DNA片段可整合到宿主细胞DNA组，进而引起宿主细胞发生恶性转化。

  目前，已经发现HPV有近300个血清型。根据其与宫颈癌发病相关性而将其分为高危型和低危型。HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56和58为高危型，可诱发癌变。CIN I主要与HPV亚型6、11、31和35等感染有关，而CIN II、III则主要与HPV16、18、33等高危型有关。高危型HPV亚型可产生两种癌蛋白：E6、E7。E6、E7与宿主细胞（如宫颈储备细胞）的细胞周期调节蛋白（如p53、RB等）结合，导致细胞周期控制失常而发生癌变。

四．CIN的临床表现及其转归

  临床上，子宫颈上皮内瘤变常无特殊症状。常表现为阴道分泌物增多、色黄或异味。偶为接触性出血，常发生在性生活或妇科双合诊或三合诊检查后出血。妇科体检时可见子宫颈表面无明显病灶或仅见子宫颈局部红斑、白色改变，或子宫颈糜烂等慢性宫颈炎的表现。

    研究表明，子宫颈上皮内瘤变的发生发展过程是一缓慢而可变的过程，其过程可达10数年之久，并可发生自然消退或逆转。有作者认为HPV型别和CIN级别是决定CIN转归的重要因素。HPV6、11型等低危型引起的病变易于逆转，而HPV16、18等高危型病毒引起的病变自然消退或逆转的几率则较低。CIN I、II中70%以上可自然消退或维持不变，约30%进展为CIN III。而CIN III进展为浸润癌的几率高达40%。

五．CIN的诊断

     临床上CIN常无特殊表现，其诊断主要依据病理学检查。现在，随着检查技术的进步，一些辅助检查手段有助于提高病理学检查的准确性和针对性。

1．  子宫颈刮片细胞学检查 

    子宫颈刮片细胞学检查为最简单而有效的发现子宫颈上皮内瘤变的辅助检查方法。自从上世纪40年代应用于临床以来，在子宫颈癌及癌前病变的防治中发挥了重要作用，已使子宫颈癌的病死率下降了近70%。但传统的巴氏涂片技术有一定的误诊及漏诊率，且有高达50%的假阴性率而使这一技术受到了挑战。为克服巴氏涂片技术存在的问题，近年来一些新技术开始在临床推广，如ThinPrep 和AutoCyte Prep二种薄层液基细胞学技术。液基细胞学改变了常规涂片的操作方法，标本取出后立即洗入装有特殊细胞保存液的容器中，几乎保留了取材器上的所有细胞。因细胞是均匀分散于样本中，与常规巴氏涂片方法比较，提高了样本的收集率并使细胞单层均匀地分布在玻片上。在制片过程中，去除了血液、黏液及过多炎性细胞的干扰，避免了细胞过度重叠。玻片上的不正常细胞容易被观察，并且使固定的细胞核结构清晰、易于鉴别，识别高度病变的灵敏度和特异度分别为85％和90％左右。与巴氏细胞学涂片技术相比，使发现低度和高度病变的敏感度提高10％～15％。

     细胞学自动阅片系统PAPNET，克服了传统的人工读片费时、一致性差等缺点，可用于细胞学诊断及筛查的质控。PAPNET 对传统巴氏涂片或液基细胞学技术制片在全自动显微镜下进行电脑扫描，每例选出128 幅含有相对“异常”细胞的图像，刻制在光盘上，供细胞病理学工作者阅读。假阴性涂片可通过PAPNET 检测出来。提高了细胞病理学家的工作效率和准确性。

       美国肿瘤学会1988 年提出的Bethesda 系统经过两次修改后，使诊断术语更加规范和一致。Bethesda 系统，简称TBS（The Bethesda System）强调标本质量评估的重要性，为各种癌前病变提供标准化可重复的标准和术语，以达到降低不同观察者之间的差异，与临床医生进行有效的交流，有助于形成统一的、规范的处理方式，该报告系统还提出建议，使临床医生知晓随后的处理步骤。

2．  阴道镜检查

    阴道镜通过对被检组织的放大观察，可了解病变区域血管、上皮的形态和分布等细微情况。对细胞学可疑或阳性者行阴道镜检查，可进一步确定病变的部位和大小范围，通过阴道镜对细微结构的观察，使活检目标更具准确性，对其病变性质进行区分，提高活检的阳性率。达到早期筛查早期诊断。阴道镜观察主要以病灶的边界形态、颜色、血管结构和碘反应四个征象反映病灶的异常。

3．肉眼检查(visual inspection of the cervix with acetic-acid, VIA)

    肉眼检查是指在宫颈表面涂化学溶液，在没有放大的条件下，凭医生肉眼直接观察宫颈表面上皮对染色的反应，以诊断宫颈病变。肉眼检查是一个相对简单，较少依赖操作设施的方法，但灵敏度和特异度均相对较低，大约分别在50％～70％和85％之间。检出的病例大部分并非是早期病变。由于对操作人员易于培训、费用低廉和快速可行，适于大人群筛查，在经济不发达地区仍具有推广前景和实用价值。

4．子宫颈活组织检查

    子宫颈活组织检查是确诊子宫颈上皮内瘤变的最可靠方法。任何肉眼可见或阴道镜下病灶均应做单点或多点活检。多点取材或在碘试验阳性区取材，可提高准确性。

5．宫颈管搔刮术

    宫颈管搔刮术也是活组织检查的方法之一。子宫颈上皮内瘤变不仅发生在子宫颈阴道部表面，还可来源于宫颈管柱状上皮或鳞状上皮内瘤变向宫颈管蔓延，而阴道镜只能观察子宫颈表面的病变情况而不能了解子宫颈管的病变情况。因此，应刮取子宫颈管内组织作病理学检查。

6．高危型HPV-DNA 检测

     杂交捕获试验(HC-2) 是用于检测HPV-DNA 的新技术。其原理是利用化学发光对抗体捕获的信号加以放大，可同时检测13 种高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56， 58，59 及68）。目前该法已经得到世界范围的认可，广泛地用于子宫颈癌及癌前病变的筛查和随诊。HPV DNA 检测 (HC-2) 发现子宫颈高度以上病变的灵敏度为95％左右，明显优于液基细胞学，但特异度为85％左右，略低于液基细胞学。

六．CIN的治疗

     CIN的治疗主要有两类：保守治疗和手术治疗。治疗方法的选择主要取决于CIN的级别、病变范围、患者年龄以及对生育的愿望等。随着CIN和早期子宫颈癌的深入研究和认识提高，研究表明，CIN是一组病灶局限、发展缓慢达10数年而不稳定的病变，约有50%的患者可发生逆转至正常或消退，且其发病具有明显的年轻化趋势，保守治疗取得了令人满意效果，近年来越来越多的学者主张对CIN采取保守治疗。但是，在选择保守治疗时必须注意以下几个问题：①治疗前诊断必须明确，必须排除浸润癌；②宫颈管刮术病理阴性或颈管病灶表浅；③治疗时间最好在月经干净5-7d内，并在阴道镜和碘试验下进行操作；④治疗范围须包括全部病灶、整个转化区和颈管下段；⑤治疗深度足够；⑥治疗后必须定期随诊，包括细胞学、阴道镜和病理，有条件者可包括HPV-DNA检测。保守治疗的常用方法包括电烙、电凝、冷冻、激光、LEEP和宫颈锥切术等，对CIN I、II的治疗效果均可达90%以上。

     1．CIN I  阴道镜检查满意、活检确诊的CIN I中，近达70%的病变可自然消退或维持不变，进展为浸润癌的机会极少，因此许多作者认为对此类病变可仅作随访观察即可，无需积极干预治疗。但是仍有不少学者认为，CIN I患者如其高危型HPV病毒阳性，其自然逆转率低而大多数将逐渐进展为高级病变或浸润癌。因此在处理上须结合HPV感染情况分别处理，若高危型HPV感染阳性，应予及早治疗；对范围小而局限的病灶可采用冷冻治疗。范围较大、累及腺体或延及阴道的病变可行激光治疗或LEEP治疗。阴道镜检查不满意者可行诊断性LEEP切除或宫颈锥切术。

     2．CIN II、III  CIN II、III的病灶持续率和进展率均显著高于CIN I。研究表明，未经治疗的CIN II，大约43%可自然逆转，35%持续存在，而22%将进展为原位癌或浸润癌；而未经治疗的CIN III，仅32%发生自然逆转，56%持续存在，而进展率高达14%。因此，大多数学者主张对组织活检证实的CIN II、III均应进行积极治疗。治疗方法的选择：如阴道镜检查满意，排除了浸润癌，冷冻、激光汽化、电凝、冷冻凝固等部分切除性手术或LEEP、激光锥切和冷刀锥切等切除性手术均可采用；阴道镜检查不满意者，应行诊断性切除手术。属复发者主张行LEEP、激光锥切或冷刀锥切手术。以往盛行的子宫切除术已经不再作为首选治疗方法。

    3．诊断性切除手术后切缘或宫颈管残留CIN者，可于术后4-6月随诊时行阴道镜检查和宫颈管刮术，一旦残留病灶诊断为CIN II 或III，大多主张再次行切除性手术。如再次手术困难或组织活检证实复发/持续存在的病灶为CIN II、III，也可考虑行子宫切除术。