先兆流产的中西医研究概况

先兆流产的中西医研究概况

1.中医学对胎漏、胎动不安病因病机的认识

胎漏、胎动不安虽病名不同，但两者在病因病机、辨证论治上基本相同。分为胎元、母体两方面。

1.1 胎元方面：因夫妻之精气不足，虽能两精相合，但很难摄精成胎，或成胎后胎元不固，甚或胎元有缺陷，胎多不能成实。如《景岳全书·妇人规·胎漏》日：“若父气薄弱，胎有不能全受而血之漏者。”

1.2 母体方面：有素体肾虚，气血不足和感受外邪两方面。如《胎产心法·胎动不安论》云“子宫久虚，血海虚赢”，《诸病源候论·妊娠胎动候》云“胎动不安者，多因劳役气力，或触冒冷热，或饮食不适，或居处失宜，轻者致转动不安，重者便致伤胎”。导致胎漏、胎动不安主要有肾虚、气血虚弱、血热、父母精气不足以及跌仆损伤等，致使冲任不固，不能摄血养胎。

1.2.1 肾虚：先天禀赋不足，或房劳多产，大病久病或孕后不节房事，肾虚冲任不固，胎失所养而致胎动不安。

1.2.2 气血虚弱：素体气血虚弱，或劳倦过度，饮食不节，或孕后恶阻所伤，血致脾虚气弱，化源不足。孕后，赖血以养胎，气以载胎。气血虚弱则提摄不固，灌溉不周而致胎漏、胎动不安。《陈索庵妇科补解·胎前杂证门》云“妊娠胎动不安，大抵冲任二经血虚，胎门子户受胎不实也。”

1.2.3 血热：素体阳盛，或肝经郁热，或素体阴虚内热，孕后血聚养胎，阳气偏旺助热化火，此时过食辛辣，外感热邪，七情内伤致热扰冲任，迫血妄行而致胎漏、胎动不安。

1.2.4 外伤：孕后起居不慎，跌仆闪挫，或劳累过度致气血紊乱，气乱不能载胎，血乱不能养胎，或因外伤直损冲任，内扰胎气，致胎动不安。

2.西医学对先兆流产病因病机的认识

2.1．遗传因素

2.1.1 染色体异常：染色体异常一方面是指流产的夫妇有染色体异常，另一方面是指夫妇双方无染色体异常，但在配子形成或胚胎发育过程中出现染色体异常。其胚胎多数结局为流产，极少数可能继续发育成胎儿，但出生后也会发生某些功能异常或合并畸形。流产发生越早，胚胎染色体异常的频率越高，在早期流产中为53％，晚期流产为36％。研究证明二次以上自然流产史的夫妇中，3％～8％有染色体异常，比普通人群高10倍左右，异常染色体核型以平衡异位最为常见。范先阁[1]等对210对2次或2次以上自然流产夫妇进行染色体核型分析，发现染色体异常2l例，占5.0％，其中平衡易位携带者17例(81％)，在1 7例中非同源染色体相互易位11例(65％)，罗伯逊平衡易位6例(35％)。Warburton[2]总结了251 7例孕28周前流产的胚胎和胎儿染色体检查的结果，得出自然流产中胚胎染色体异常率为38．5％，最常见的异常类型是三体型，约占55％，其他为x单体(17.9％)，三倍体(15.0％)，四倍体(5.8％)，不平衡结构(2.7％)等。

2.1.2 基因突变：基因突变也可引起反复性自然流产：王亚文[3]报道，亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677 C→T突变与反复性早期自然流产有明确的相关性。反复性自然流产中基因突变所占的比例尚无确切资料。

2.2 环境因素：

大气、水、噪声和电磁辐射污染是人类生活环境中的4种主要污染源。影响生殖功能的外界不良因素很多，过多接触某些有害的化学物质(如砷、铅、苯、甲醛、氯丁二烯、氧化乙烯等)和物理因素(如放射线、噪音及高温等)，可以直接或间接对胚胎或胎儿造成损害。常使用微波炉、手机，接触装修材料等因素可能是导致早期自然流产的危险因素[4]。Smith等[5]研究显示，暴露于视频显示终端可能引起先天畸形、胎儿宫内发育迟缓等，还可明显增加不孕的危险性。装修可导致室内空气污染。甲醛、氨、苯和甲苯是室内装修材料释放到空气中的主要污染物。研究显示，接触苯可能造成流产、死胎或胎儿畸形[6]。

2.3 母体全身疾病：

妊娠期患急性病，高热可引起子宫收缩而致流产。孕妇患严重贫血或心力衰竭可致胎儿缺氧，也可能引起流产，慢性肾炎或高血压，胎盘可能发生梗死而引起流产。

 2.4 感染因素：

2.4.1 与支原体感染的关系：解脲支原体(UU)是寄生于生殖道的原核细胞型微生物，常寄居于人体呼吸道及泌尿道、生殖道黏膜表面，是性传播疾病的重要病原体之一，不仅可引起阴道宫颈等生殖道感染，而且与流产、不育及胎儿宫内发育迟缓有密切关系[7]。国外报道6％ ～75％的成人存在无症状解脲支原体感染，孕妇可高达80％[8]。妊娠期下生殖道UU感染，病原体对宿主黏膜和组织进行附着、侵人和损伤，容易造成蜕膜炎、绒毛膜和羊膜炎，使胎膜脆性增加。除妊娠期无症状宫内感染的危险性增加外，阴道内产生大量磷脂酶A2，引起胎膜磷脂分解，增加组织中花生四烯酸的释放，产生前列腺素，诱发宫缩引起先兆流产和流产。此外也有研究表明[9] UU有多种血清型，可能在致病性方面存在差异，具体哪一种血清型更容易引起流产，有待进一步探讨。

2.4.2 与衣原体感染的关系： 沙眼衣原体(CT)是引起泌尿生殖系统感染常见的一种性传播疾病，是非淋菌性尿道炎的主要病原体。孕妇感染CT不仅引起自身的泌尿生殖道病变，更重要的是通过宫内感染，直接损害发育中的胎儿，并导致自然流产、早产、胎膜早破、死产、死胎及产褥感染等严重后果[10]，给孕妇及胎儿身心健康造成了极大的危害。许多学者认为，衣原体感染是引起流产的主要原因[11]。其可能机制为：（1）衣原体感染致蜕膜绒毛膜炎，阻碍孕卵着床和早期胚胎发育。（2）机体感染后出现一系列免疫反应，直接危及胚胎发育。（3）早孕时子宫内膜产生的热休克蛋白与衣原体的热休克蛋白-60表位相似，可对抗胎儿组织导致自然流产[12]。Megregot等认为CT感染细胞表面有细胞抗原的存在，可诱导机体自身免疫反应，造成损害；子宫内膜细胞、蜕膜细胞或胎儿滋养层细胞急性或持续性CT感染，可根本性的改变母胎的耐受机制，造成妊娠失败[13]。

2.4.3 与弓形虫感染的关系：孕妇感染弓形虫后大多无临床症状，但可通过垂直传染的途径，影响胎儿或新生儿发育，引起流产、胎儿多发畸形、死胎、早产、围产期死亡及新生儿先天性弓形虫病。

2.4.4 与病毒、细菌感染的关系： 细菌毒素或病毒通过胎盘进入胎儿血循环，使胎儿死亡而发生流产。疱疹病毒感染与流产有关，尤其隐匿性子宫内膜疱疹病毒感染与流产关系更为密切。约1／3的巨细胞病毒感染可通过胎盘影响胎儿，主要表现为胎儿神经管缺陷、发育迟缓和流产。风疹病毒感染也与反复性自然流产有一定关系。妊娠期间风疹病毒感染越早，对胚胎的危害越大，因而发生流产的机率就越高。

2.5 生殖器官疾病：

2.5.1 生殖器官畸形：孕妇因子宫畸形(如纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见)、子宫畸形引起流产的可能机制为：（1）畸形子宫宫腔变小，适应性扩张能力下降，一旦胚胎发育超过子宫适应能力，将导致流产；（2）子宫纵隔血运不良，影响孕卵植入及胚胎发育；（3）子宫畸形常合并宫颈功能不全，而后者也是导致流产的因素。

2.5.2 宫腔粘连：导致宫腔粘连的主要原因为创伤，尤其是刮宫术，

而且与刮宫术种类有密切关系。宫腔粘连引起反复性自然流产可能机制为：由于宫腔变形、子宫内膜异常，导致胎盘形成障碍而发生流产。

2.5.3 宫颈功能不全：宫颈功能不全是指宫颈内口扩张，同时子宫峡部也有缺陷。导致宫颈功能不全的主要因素为创伤、先天性异常及激素异常。宫颈功能不全患者的宫颈含纤维组织、弹性纤维及平滑肌等均较少，或由于宫颈内口纤维组织断裂，峡部括约肌能力降低，使宫颈呈病理性扩张和松弛。此种患者在妊娠后，特别是中期妊娠以后，由于羊水增长，胎儿长大，宫腔内压增大，胎囊可自宫颈内口突出，子宫颈管逐渐缩短扩张，当宫腔内压增大至一定程度，子宫颈更加扩张以致引起宫缩或破膜而流产。此种反复性自然流产多发生于相同妊娠月份，而且无明显先兆，胚胎突然完整娩出。

2.5.4 子宫肌瘤：子宫肌瘤患者容易发生反复性自然流产。流产与肌瘤类型、部位、大小及数目等有关，如粘膜下肌瘤发生反复性自然流产的机率高，而浆膜下肌瘤一般不引起流产。子宫肌瘤引起流产的机制为，肌瘤可引起宫腔变形，部分宫腔闭塞，子宫内膜异常及内膜血循环障碍，干扰受精卵植入、胎盘形成及胚胎发育。另外孕期子宫肌瘤增长压迫胎囊或肌瘤红色样变刺激宫缩等，也可导致流产。

2.5.5 子宫内膜异位症：子宫内膜异位症患者反复性自然流产发生

率显著增加。其机制可能为：（1）子宫内膜异位症患者前列腺素合成及代谢异常，子宫内膜及腹腔液中前列腺素增加，影响孕卵植入及早期胚胎发育。（2）黄体功能不全，子宫内膜异位症患者常合并黄体功能不全。（3）自身免疫反应，子宫内膜异位症患者腹腔液巨噬细胞增加，分泌大量细胞因子，影响植入及胚胎发育。

2.5.6 子宫血管异常：正常情况下，子宫动脉的上行支为1支，但有的妇女子宫动脉上行支变异，为2支。此种子宫动脉异常的妇女反复性自然流产的发病率显著上升，其原因为子宫血管异常，影响子宫内膜的蜕膜化及胎盘形成和发育，因而导致流产。

2.6 内分泌因素

2.6.1 黄体功能不全：黄体功能不全是指黄体不能充分地分泌孕激素。黄体功能不全导致流产的可能机制为，由于体内孕激素水平低下，干扰早期胚胎发育，从而发生流产。据文献报道反复流产妇女中黄体功能不全高达23％～67％[14]。

2.6.2 多囊卵巢综合征：据文献报道在多次自然流产的妇女中，41％～81％为多囊卵巢[14]。其引起流产的原因为：（1）LH异常可引起未成熟卵泡排卵，未成熟卵子或者不能受精，表现为不孕，或者即便受精，也不能正常发育，导致流产；（2）雄激素分泌增加，导致黄体功能不全、子宫内膜异常及雌激素分泌紊乱：（3）多囊卵巢综合征患者常合并高胰岛素血症，胰岛素对卵子及早期胚胎有直接的损害作用； 

2.6.3 糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病与流产关系密切。主要原因可能是糖尿病导致血管病变，子宫血运不良，胚胎发育受阻。

2.6.4 高催乳素血症：高催乳素血症与反复性自然流产的关系意见尚不一致。多数学者认为高催乳素血症可引起黄体功能不全，因而可间接引起流产。另外，子宫蜕膜可产生催乳素，子宫局部一定量的催乳素是胚胎生长发育所必须的，高催乳素血症可干扰妊娠期子宫局部正常的催乳素水平，影响胚胎发育，引起流产。

2.6.5 甲状腺疾病：甲状腺功能亢进者可引起流产，甲状腺激素分泌过多时，抑制腺垂体分泌促性腺激素的作用，容易引起流产及早产。甲亢患者代谢亢进，不能为胎儿提供足够营养，胎儿生长受限，低体重儿出生率高。

2.7 胎盘内分泌功能不足：

妊娠早期时，卵巢的妊娠黄体分泌孕激素外，胎盘滋养细胞亦逐渐产生孕激素。妊娠8周后，胎盘逐渐成为产生孕激素的主要场所。除孕激素外，胎盘还合成其他激素如β-绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素及雌激素等。早孕时，上述激素值下降，妊娠将难以继续而致流产。

2.8 免疫因素

妊娠犹如同种异体移植，胚胎与母体间存在复杂而特殊的免疫学关系，这种关系使胚胎不被排斥。若母儿双方免疫不适应，则可引起母体对胚胎的排斥而致流产。既往认为原因不明的反复性自然流产，目前认为多数与免疫因素有关。

2.8.1 组织相容抗原： (histocompatibility lOCUS antigen，HLA) 

HLA是一类存在于各种组织细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原。HLA复合体定位于人的第六对染色体短臂的一个区段上，至少有4个与移植有关的基因位点：HLA—A，B，C和D／DR。对母体而言，胚胎是半自己半异己的免疫移植物，因而HLA在关系到胚胎存活的免疫反应中具有重要意义。反复性自然流产配偶间具有共同的HLA抗原的频率显著增高，其中A位点最高，为52％，B位点为30％。因而某些HLA抗原的纯合可能是流产的病因。近年研究发现反复性自然流产夫妇间DR抗原相同的频率亦显著增高，占84．6％，提示HLA—DR抗原的相容性对维持妊娠具有某些不利影响。

HLA抗原相容性引起流产的机制可能有：（1）致死基因与DR基因密切连接，当DR基因纯合时，致死基因也成为纯合子，从而引起早期流产。（2）HLA抗体，特别是DR抗体在正常妊娠时为保护性抗体，反复性自然流产夫妇由于DR抗原相容性高，DR抗体形成极少，致使胎儿易受母体免疫攻击。（3）由于DR抗原存在于血管内皮细胞，正常胎儿的DR抗原以可溶性状态移行到母体，形成耐受状态。但反复性自然流产夫妇由于DR抗原相容性，不易形成耐受，因而易发生母体免疫系统排斥胎儿的反应，导致流产。

2.8.2 滋养层抗原：( trophoblast antigen，TA)

合体滋养层细胞膜表面不表达HLA，而存在大量滋养层抗原，TA抗原分为TAl与TA2两类，前者可诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应，后者则刺激母体产生封闭性抗体。如果TA2抗体封闭了TAl，使其不被免疫系统识别，正常妊娠便得以维持；如果TA2抗体不能封闭TAl，就会导致病理性免疫反应，引起流产。

2.8.3 血型抗原系统

ABO血型抗原系统：人类ABO血型系统抗原早在胚胎发育的第6周即出现。在ABO血型不合的夫妇中，约1／5的妊娠发生流产，其机制可能是胎盘屏障上某些缺陷或裂隙，胎儿红细胞有机会经胎盘进入母体，使母体致敏而产生相应抗体，抗体又穿过胎盘干扰胎儿的器官形成和胚胎发育而导致流产。A、B血型的母亲一般只形成IgM抗体，它不能通过胎盘屏障。而O型血母亲对A、B抗原均可产生IgG抗体，IgG抗体能透过胎盘屏障，所以0型血母亲更易发生反复性自然流产。

Rh血型抗原系统：当丈夫为Rh(+)，妻子为Rh(一)时，Rh（+）胎儿红细胞可因出血等原因通过胎盘进入母体而产生抗体，抗体再进入胎儿体内使胎儿受损。

2.8.4 抗磷脂抗体：(antiphospholipid antibody，APA)

APA是一组自身免疫性抗体，包括狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体。文献报

道抗磷脂抗体阳性者反复性自然流产发生率高达66％～89％，围产儿存活率仅为14％[15-16]。APA引起流产的机制目前尚未完全阐明，可能是：（1）APA抑制血管内皮前列环素的产生，导致血管收缩和血栓形成。（2）APA损伤血小板，使血小板易与血管内皮结合，发生凝集和血栓形成。（3）APA通过干扰内源性抗凝剂c蛋白的激活而降低纤溶活性。（4）APA可影响血栓调节因子内具有负电荷的磷脂的功能，而致血栓形成。（5）干扰胎盘抗凝蛋白-I(annexin—I)的功能。胎盘抗凝蛋白-I是一种具有抗凝特性的磷脂结合蛋白，正常情况下覆盖于绒毛表面，以保持绒毛间隙血液的流畅。APA的上述作用最终导致胎盘梗塞，血流减少，而发生流产。

2.8.5 抗核抗体和抗甲状腺抗体

反复性自然流产的患者抗核抗体、抗甲状腺抗体阳性率明显高于正常人，说明二者均与反复性自然流产的发生有一定关系。

2.8.6 抗精子抗体

抗精子抗体阳性者容易发生反复性自然流产。抗精子抗体引起流产的机制可能为：（1）抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积；（2）抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子及胚胎产生毒性作用；（3）滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体可直接损伤滋养层。

2.8.7 封闭抗体缺乏

正常孕妇血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。反复性自然流产妇女常缺乏这种特异性封闭抗体。

2.8.8 自身免疫病

系统性红斑狼疮、硬皮病、鱼鳞病、进行性全身性硬化症等自身免疫疾病患者反复性自然流产发生率明显高于一般人群。

2.9 精液异常．

在临床上可观察到，如男方精液异常，妻子发生反复性自然流产，如女方与精液正常者再婚，多有正常足月妊娠。这一现象提示精液异常可以引起反复性自然流产。

 2.10 心理因素  

      随着医学模式转化为生物-社会-心理健康模式，人的心理因素对临床及亚临床疾病的影响逐渐引起关注。先兆流产孕妇常见的心理状态有恐惧、烦躁、失望、羞怯等[17]。任玉枝[18]对先兆流产病人以“疏导法，移情法，暗示法，以情制情，自我调护”的方法进行中医情志护理来增加保胎成功率。

2.11其它

大多数研究显示酗酒可引起反复性自然流产，且酗酒越多，发生反复性自然流产的危险性越大。吸烟的妇女反复性自然流产的发生率增加，尤其每日吸烟超过10支者。创伤：主要指妊娠期腹部手术或外伤史，另外妊娠妇女精神过度紧张、忧伤、恐惧等精神创伤也有引起流产的报道。年龄、职业、有无人工流产史等对自然流产的发生也有不同程度的影响。

以上各种生物学致病因素在反复性自然流产患者中所占的比例Stephenson进行了有关研究，他通过对197对有3次或3次以上自然流产史的夫妇进行分析，发现属于基因结构异常因素的占3．5％，内分泌因素(包括黄体功能不全和甲状腺功能低下)占20％，感染因素占O．5％，解剖因素(包括苗勒氏管异常和宫腔粘连)占16％，自身免疫因素(包括抗磷脂综合征，结缔组织综合征)占20％，其余者原因不明[19]。

3 先兆流产的相关实验室指标的研究进展

 3.1血清β-HCG定量在先兆流产中的研究进展

血清绒毛膜促性腺激素(HCG)是妊娠时由绒毛滋养层的合体细胞分泌的一种糖蛋白激素，由a，β两个亚基组成。HCG与脑垂体产生的其他糖蛋白激素，如卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、甲状腺刺激素(TSH)一样，均是由两条多肽链所组成，分别定名为a，β亚基，a亚基和β亚基分别由不同效量的氨基酸，并配以若干个糖分子侧链所组成。HCG a亚基(a-HCG)的氨基酸数及其排列顺序，几乎和FSH、LH、TSH的a亚基相同，故HCG a亚基抗体与FSH、LH、TSH的a亚基均能发生交叉免疫反应，HCG β亚基的C终端有24个氨基酸为其所特有，不受LH干扰，故临床上利用HCGβ亚基的特异抗血清，测定孕妇血液或尿液中的HCG β亚基(β—HCG)，这是因为HCG为水溶性，极易被吸收，进入孕妇血循环后，主要经肾随尿液排出 [20]。

正常宫内妊娠时血液中β-HCG可检出的时间是卵子受精后7～10天，即在月经周期的第23天左右，其浓度随孕周的增加而递增[21]。在受精后的最初3周内，HCG倍增时间约为1．2～l.4天；在4～6周内则为3．3～3．5天[22] o 妊娠8周内，HCG呈指数增长，第10周到达峰顶，接下来的10周内慢慢降至峰顶的1／5，并且一直保留到分娩[23]。影响血液中HCG量的因素较多，如停经时问、胚囊着床部位、滋养细胞数量的多少、滋养细胞的质量等[24]，个体间HCG差异非常大，变异高达20倍[25]。

吕正有[26]等仪分析159例早期先兆流产(<8周69例，8-9 周6例，l0～12周30例)血清β-绒毛膜促性腺激素(β-HCC)水平。结果显示：各孕周先兆流产患者血清中β-HCG均有不同程度下降．且与先兆流产的严重程度呈正相关，差异显著(P<0．01)。故认为血清β-HCG激素检测在判断先兆流产预后中有一定的应用值。 

杨岚[27]将确定早孕并需进一步诊治的妇女103例分为3组，先兆流产组(经常规治疗成功)40例；流产组(经常规治疗后失败或自然发展为流产结局)30例；正常早孕者作对照组(33例)。3组病例的年龄与孕周差异无统计学意义。对3组病例动态检测第6～8周的血清 HCG值，结果：流产组第6～8周的 HCG值均明显低于同期先兆流产组和同期早孕组，差异有统计学意义(P<0.01)；3组各孕周(6～8周)间β-HCG值比较结果：先兆流产组和早孕组的β-HCG值在各孕周间相比差异均有统计学意义(P<0.01)，且呈逐渐上升趋势；而流产组在6～8孕周间的β一HCG值无明显差异。认为若β-HCG值上升缓慢，增幅小，高峰维持时间短，下降快，则胚胎发育异常，先兆流产难免发生，而如经保胎治疗后HCG值稳步上升且保持在一定的水平，则预后较好；而如HCG值持续下降或常居低值，则流产不可避免。可见流产与HCG的含量密切相关。

Celina[28]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经8周内单次验血β一HCG值，发现血β一HCG值因在8周内有较大的波动范围，取血日对应于妊娠天数不确定，故认为对妊娠结局无预测价值。

对早期妊娠特别是停经时间不久的先兆流产主要是观察继续妊娠的可能性。主要辅助诊断方法是B超及血β-HCG水平检测。根据Fossum等报道(1988)：通过阴道B超在末次月经后的33—35 日，可见孕囊，血β—HCG水平约在1000mlU／ml左右。如已见孕囊而血β—HCG水平低于1000mlU／ml，妊娠一般不可能存活；关于妊娠的时间，血β—HCG水平及妊娠变化见表4[29]。

正常妊娠的同一妊娠期时血β—HCG水平及阴道B超变化

3.2雌激素与先兆流产的关系

雌激素能使子宫收缩力增强以及增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，促进输卵管的发育，加强输卵管节律性收缩的振幅[10]。在受孕前，El、E2主要由卵巢分泌，E3则是外周代谢产物；妊娠期雌激素的主要来源是胎儿胎盘单位，在妊娠6周前，E2还主要来源于卵巢，其后主要来源于胎盘。在孕期不仅雌激素量明显增加，而且3种成分的构成与非孕期比也有显著区别；从妊娠末期母尿中排出的雌激素来看，E2仅占5％，E3则跃升至80％，由于雌三醇的前身物质主要来自胎儿，原有研究多从E3观察胎儿发育情况[30]。从有的学者观察来看，能继续妊娠者E3虽然在体内的含量比减少，但其绝对值却是上升的；在这个从卵巢到胎盘的转折点，E2不但没有下降，反而还出现了上升[31]。

近年，有人提出雌激素与孕激素在早期妊娠的作用是相当的[32]，并发现E2在继续妊娠的患者中曾现上升趋势，认为E2的检查与B超、人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）的检查对早期妊娠预后极有价值[33]。吴国英等[34]对65例先兆流产患者的血E2水平进行回顾性分析，结果连续测定E2水平发现妊娠早期E2水平总在逐步上升，当 E2>1.5nmol/L时，往往出现一个快速增长期，先兆流产的病人比较集中在妊娠6～8周左右。当 E2从1.5nmol/L跃升至3.5nmol/L以上时，即使有些病人的阴道流血等症状未改善或B超提示宫内有积血暗区，也往往预后良好。

在体外受精胚胎移植(IVF-ET)的治疗过程中，发现黄体期E2高水平的重要性。在IVF-ET治疗过程中，黄体期应用E2支持治疗能够提高体外人工授精胚胎移植率和妊娠率[35]。E2水平的高低有显著的可预兆的妊娠结局关系。在健康的月经自然周期中，生育力强的妇女较无生育力的妇女，妊娠时黄体中期E2水平显著提高[36]。对于妊娠结局的研究表明，理想平衡的E2、P水平对于早期妊娠的进展是必要的[37]。

3.3血清P在妊娠早期的作用

妊娠早期(妊娠8周内)，血清孕酮主要由卵巢黄体和妊娠滋养细胞分泌合成甾体类激素，妊娠7-10周时卵巢和胎盘共同维持妊娠的功能转换期，其间母体孕酮水平轻度降低[38]。妊娠l0周后主要来自胎盘，妊娠12周后胎盘完全形成、合成能力上升、孕酮水平迅速升高。因靶器官内孕酮受体的含量受雌激素调节，所以孕酮必须在雌激素作用的基础上才能发挥作用。孕激素能使子宫平滑肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对缩宫素的敏感性，从而减少子宫收缩，并能抑制输卵管肌节律性收缩的振幅[10]。

妊娠是个复杂的过程，孕激素具有抗排异作用，能抑制子宫收缩，保障胚胎在子宫内的正常发育。正常妊娠过程中，一定量的孕酮激素水平是维持妊娠的必要条件。孕酮可使子宫肌纤维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子宫对宫缩素的敏感性，减少子宫收缩，有利于受精卵在子宫内生长发育。高浓度的孕酮对增大的子宫起着明显的镇静作用，对早期妊娠的支持十分重要。孕酮量的变化情况是衡量黄体功能和胎盘发育是否正常的一个可靠指标。如孕酮水平不足，将导致先兆流产或流产。

目前有学者认为孕10周前血清孕酮值>78nmol／L时[10]，提示黄体功能正常，B超见孕囊发育正常，仅给予卧床休息等一般处理，不必用黄体酮治疗。血清孕酮水平<47．7nmol／L作为黄体功能不全的标准[39]。黄体功能不全所导致的流产，胎儿90％以上是正常的[40]，且此类患者多有不孕史或习惯性流产史，切盼生育，故保胎非常重要。

盛毅等[41]对124例停经42d以内的早孕妇女作血孕酮的测定，结果显示：正常妊娠、先兆流产、难免流产、宫外孕的血孕酮均值分别57.6、49.3、43.9、16．2(nmol／L)。宫内妊娠各组的值均较宫外孕组高，先兆流产则比正常妊娠低，比难免流产为高；如以孕酮值34.O nmol／L为阈值，则诊断宫外孕的敏感性为96.9％，宫内妊娠之特异性为83.7％。

吴侠等[42]分析32例先兆流产妇女与35例正常孕妇，E2分别为66.2±34．8pg／ml，133.8±55.9pg／ml(P<0．01)，P分别为24．5±11．8ng／ml，28．4±10．2ng／ml(P>0.05)，比较P在正常孕妇和先兆流产妇女之间含量无明显的差异，而E2在先兆流产妇女和正常孕妇之间有显著性差异，先兆流产明显低于正常妊娠孕妇，分析其原因可能是E2除由T转化而来外，尚可由肾上腺所分泌的脱氢雄酮和雄烯二酮转化而来，故E2的合成不仅要受到性腺轴的调节控制，还要受到性腺轴外因素的调节，故造成E2水平在先兆流产妇女中的降低。

Celina[28]在未用促排卵治疗及黄体支持的一组自然妊娠中，末次月经的8周内单次验血孕酮，发现单次血孕酮值对妊娠结局有预测价值，P<19．78nmol／L者不良妊娠结局(妊娠丢失)的可能性为8l％，P>73．5nmol／L者继续妊娠的可能性为72％。

3.3其他实验室客观指标与先兆流产的关系

3.3.1 与胆碱酯酶(CHE)和碱性磷酸酶(AKP)关系

李庆端[43]等对569例先兆流产患者胆碱酯酶和碱性磷酸酶检测分析时结果显示：先兆流产患者血浆胆碱酯酶和碱性磷酸酶水平比同期健康孕妇及同龄健康妇女低，差异有统计学意义(P<0.05)。认为 检测孕妇血浆胆碱酯酶和碱性磷酸酶水平在诊断是否会发生先兆流产具有重要指导意义。

  3.3.2 与基质金属蛋白酶一9、基质金属蛋白酶组织抑制物一3关系

李萍[44]检测正常早期妊娠和先兆流产行负压吸官术者各30例的绒毛和蜕膜组织中基质金属蛋白酶一9（MMP一9）和基质金属蛋白酶组织抑制物一3（TIMP一3）的表达时发现：MMP一9在先兆流产组绒毛和蜕膜中的表达均高于正常早孕组；TIMP一3在先兆流产组和对照组绒毛和蜕膜中的表达差异无统计学意义；MMP一9／TIMP一3的比值在先兆流产蜕膜和绒毛中的表达均高于正常妊娠组。认为MMP一9在早期流产发生过程中具有重要作用；MMP一9和TIMP一3的平衡对于正常早期妊娠的维持起重要作用。

3.3.3 与肿瘤坏死因子一a关系

韩丽英[45]等研究发现，反复流产组血清中肿瘤坏死因子—a(TNF—a)、IL一6水平明显高于正常早孕组(P<0.01)，其中难免流产组明显高于先兆流产组(P<0.05)。

3.3.4 与β—内啡肽关系

丁亚军[46]等对有先兆流产史孕妇、无先兆流产史的孕妇、未怀孕的正常育龄妇女观察并分析β—内啡肽的变化时发现：正常孕妇的β—EP比正常育龄妇女要高。先兆流产孕妇比正常孕妇的β—EP升高更加显著．提示了β—EP升高可能是由于机体应激的条件下而产生的结果。

3.3.5 与CA一125关系

CA一125是一种来源于体腔上皮、生殖道黏膜和卵巢上皮细胞表面的衍生肿瘤抗原标志物，分子量为11万，长200kD的黏蛋白。在胎儿绒毛膜、羊水和母体蜕膜中存在大量的CA一125。国外研究发现[47]，孕早期、有阴道流血并即将流产的妇女血清CA一125水平升高，提示蜕膜细胞破坏和滋养层细胞与蜕膜细胞分离，其内的CA一125可漏出而进入母体循环，从而使母体血清CA一125水平升高，先兆流产时阴道流血越多，提示蜕膜细胞破坏越多或滋养细胞与蜕膜分离越多，其内释放的CA一125也就越多。据此原理，对于早期先兆流产的患者来说其血清CA一125水平越高，发生流产的可能性越大[48]。

3.3.6 与基质金属蛋白酶诱导因子关系

杨扬[49]等选取3O例妊娠早期发生先兆流产的妇女，30例自愿行负压吸引术终止妊娠的早期正常妊娠妇女，在获取绒毛及蜕膜组织后应用免疫组织化学技术对细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（EMMPRIN）进行检测。结果： (1)先兆流产组绒毛表达的EMMPRIN强于正常妊娠组，且增强部位为细胞滋养层柱细胞与合体滋养细胞。(2)EMMPRIN在先兆流产组、正常妊娠组蜕膜组织中均呈阳性表达，且二者表达的EMMPRIN无明显差异。认为发生先兆流产时合体滋养细胞、细胞滋养层柱所表达的EMMPRIN增强可能通过上调绒毛及蜕膜组织中基质金属蛋白酶(MMPs)的水平，降解细胞外基质(ECM)，使绒毛剥离、蜕膜组织剥脱。

3.3.6 与外周血中血管内皮生长因子和内皮抑素关系

牟莹莹[50]等通过检测90例孕妇（正常妊娠要求流产组、先兆流产组、难免流产组各30例）外周血中血管内皮生长因子(VEGF)和内皮抑素（Es）)浓度水平，结果显示：(1)血清VEGF浓度先兆流产组为明显高于正常妊娠要求流产组的和难免流产组，差异均有显著性。(2)血清Es浓度先兆流产组明显高于正常妊娠要求流产组和难免流产组，差异均有显著性。(3)在先兆流产组、难免流产组和正常对照组中，血管内皮生长因子与内皮抑素之间存在关联关系，呈显著正相关。结论VEGF、ES水平变化反应了不良妊娠的不同结局，两者共同参与了先兆流产及难免流产的发生和发展。

3.3.7 与血浆抑制素A关系

舒 珊等[51]测定不同结局先兆流产妇女血浆抑制素A与 人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)的浓度，并比较其差异。结果：结局为成功妊娠者抑制素A及β-HCG浓度明显高于失败结局者，差异有统计学意义。结论：低浓度的抑制素A与β-HCG发生于失败妊娠的患者，而这些指标的下降也意味着滋养层功能的失调。研究结果亦显示，抑制素A的特异性优于β-HCG指标，可能是由于抑制素A在外周循环的半衰期短于β-HCG的原因，国外有研究示，当去除胎儿胎盘单位的时候，抑制素A的水平在第1个小时急剧下降，而β-HCG要在去除4小时以后才有明显的下降[52]。

3.3.8 与高甲基化RASSF-1A关系

尹爱华[53]等通过检测自然流产组、先兆流产但妊娠结局正常组、正常对照组妇女血浆中高甲基化RASSF-1A水平，结果正常孕妇在孕早期血浆中的高甲基化RASSF一1A水平随着孕周的增长而增高；自然流产组孕妇血浆高甲基化RASSF-1A的中位数倍值是正常对照组的4.64倍，有统计学差异，而在有先兆流产但妊娠结局正常组与正常对照组之间无统计学差异；若用高甲基化RASSF-1A的4.92 MoMs来预测自然流产，灵敏度为98.2％，假阳性率为1.8％，特异度为91.2％。 结论对于发生先兆流产的孕妇，尤其在孕早期，孕妇血浆中的甲基化RASSF一1具有预测自然流产的临床价值，有望成为临床上预测有先兆流产症状的孕妇孕早期发生自然流产新的生物学指标。

3.3.9 与妊娠相关血浆蛋白A关系

李治国[54]通过定量检测96例先兆流产患者血清中孕酮及妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP—A)的含量发现患者组孕酮16.24±6.13ng／ml明显低于正常妊娠组26.30±6.91 ng／ml(P<0.05)，患者组PAPP—A的含量为26.31±9.26 IU／L与对照组结果相比32.1±11.2 IU／L具有显著性差异(P<0.05)．结论孕酮及PAPP—A在对先兆流产的预测上有一定意义。

     从以上文献研究可知，测定血E 、P、β—HCG、CA125、VEGF、Es、INH—A、高甲基化RASSF-1A、PAPP—A等均可作为早期先兆流产保胎疗效评估和预后判断的重要指标，通过早孕期的以上指标的动态监测，可避免盲目保胎造成过期流产、凝血功能障碍等而损害孕妇的身心健康，同时也可以避免医源性的资源浪费。但就目前初步研究成果来看，各项指标的阈值、敏感性及特异性等各家报道不尽相同，单项测定还是多项联合测定更符合临床实际并有利于评估其预后等尚需进一步研究探讨。