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足细胞损伤与局灶性节段性肾小球硬化

发布时间：2011-12-09 22:20:42　　305人已访问

FSGS的病因很多，但其具体机制不详，近年来国外对足细胞的研究初步揭示了FSGS的发病机制。足细胞损伤是FSGS发生发展关键，不同的病因基本是通过足细胞的损伤而启动FSGS的进程的。高脂血症，肾脏血流动力学改变，病毒感染，药物毒性作用，遗传因素等均可引起足细胞的损伤及各种细胞因子参与FSGS的发生发展。尤其近年对足细胞的蛋白分子成分的研究进一步从分子水平和基因水平阐述了FSGS的发病机制。同时，通过足细胞损伤，足细胞蛋白的改变，及足细胞表型变化与足细胞凋亡方面的研究从整体上和相互联系中理解FSGS的发病机制，但尚需进一步深入研究。

关键词：FSGS 足细胞损伤表型改变足细胞蛋白

足细胞又为脏层上皮细胞,在肾小球中是最大的细胞，具有生物合成、维持肾小球毛细血管结构、以及参与肾小球选择性滤过等多种功能，同时，它也是一种高度分化的细胞，分裂增殖能力有限，因此，一旦丧失，就很难再生。近年来越来越多的研究表明足细胞发生损伤与FSGS的发生发展关系密切。已有许多研究表明，原发性和继发性ＦＳＧＳ是一种以足细胞损伤为特征的进行性发展的肾小球硬化疾病；足细胞损伤或丢失在肾小球硬化的启动和发展中起萎陷性关键性作用。许多人认为FSGS就是一种足细胞疾病。现就近年来足细胞损伤与FSGS的关系综述如下。

一、几种致病因素致足细胞损伤引起FSGS

1．高脂血症导致足细胞的损伤与FSGS

高脂血症已证实能引起FSGS,但其具体机制如何尚未完全明了。近年来，Joles JA,等用高胆固醇饮食喂养雄性大鼠来研究高胆固醇血症对肾脏的作用；用雌性Nagase analbuminemic（NAR）大鼠来研究高甘油三脂血症对肾脏的影响，规定饮食的高胆固醇血症对血浆甘油三脂影响很小。卵巢切除术后高甘油三脂血症被减轻，但在NAR对胆固醇没有影响。这二个模型均在单侧肾切除或模拟手术后进行研究。然而，中密度胆固醇脂蛋白增高在这二个模型是一致的。在13wk后规定饮食的高胆固醇血症和单侧肾切除术分别诱导相似的蛋白尿，当二者联合时，其作用增强。在这个阶段肾小球的a-平滑肌肌动蛋白（一种系膜细胞活化或系膜基质扩张的标志物）染色仅轻微增加，而PDGF的链（一种系膜细胞增殖的标志物）没有增加。但是，足细胞的desimin重新表达和超微结构有明显的改变。在24wk后高甘油三脂血症大鼠和单侧肾切除的雌性NAR诱导蛋白尿增加，这与足细胞desimin表达的增加相关，而没有系膜细胞活化和增殖或基质的积贮。高甘油三脂血症、蛋白尿和增加的desimin染色可被卵巢切除术阻止。在上述二模型中伴随着蛋白尿出现间质成纤维细胞活化和肾小管间质损伤。这些发现提示高胆固醇血症和高甘油三脂血症使肾损伤主要通过足细胞而不是通过系膜细胞损伤来实现的，这种足细胞损伤伴随着肾小管间质细胞活化与损伤[1]。

２．肾小球血流动力学改变致FSGS时足细胞的损伤

人们已证实FSGS的发生与血流动力学改变相关，在肾次全切及单侧肾切除后的Wistar大鼠均发展为FSGS,这说明FSGS的发生与血流动力学改变有关，残存肾单位高灌注、高跨膜压、高滤过、毛细血管内高压等血流动力学改变引起肾单位代偿性肥大增生，足细胞也随着增生，但细胞总数不增加，足细胞足突扩展，细胞体变薄。随着时间的延长，这些改变不能与肾单位增生肥大相适应，从而使足细胞从基底膜剥落，基底膜裸露，而裸露区则成为玻璃样变、血栓形成和粘附的原发病灶，并从该病灶发展为FSGS。肾小球血流动力学改变致FSGS还有无其他机制呢？近年来，Endlich 等 研究了机械张力作用于足细胞对其结构和功能的影响。他通过机械张力诱导了培养的小鼠足细胞形态的改变、伴有肌动蛋白细胞骨架重塑，在机械张力作用下，足细胞足突变薄变长，在足细胞没有发生凋亡的情况下细胞体变小，但出现了放射性张力纤维形成，它们会聚形成一种富含肌动蛋白的中心。足细胞对机械张力的反应是F-肌动蛋白的重组，它能被高浓度的 Ni++抑制，提示Ca++内流在机械张力诱导细胞重组中发挥作用[[2]。另有人利用真空产生张力作用于培养的小鼠足细胞，应用脱氧核糖核酸酶保护分析法和蛋白质印迹分析法检测特异性细胞周期调控蛋白的表达，对照组细胞在相似的条件下生长，但不曝露在张力作用下。结果，在开始试验的24、48、和72小时后机械张力使足细胞的DNA合成和细胞数量减少，这也不是由于凋亡引起的。该研究说明机械张力减少了足细胞的增生，是通过调节特异性细胞周期调控蛋白实现的，这可解释肾小球毛细血管高压时足细胞增生相对缺乏的原因[3]。这些研究丰富了血流动力学的改变引起足细胞的损伤而导致FSGS的机理。

3 毒致FSGS与足细胞损伤

Moudgil A等报道,萎陷性肾小球肾病和红细胞发育不全与 ParvirusB19(PVB19)病毒感染相关。后来，他们用聚合酶链反应检测萎陷性肾小球肾病患者肾活检标本的PVB19病毒DNA，又用原位杂交技术在活检组织定位PVB19。与HIVAN(艾滋病相关性肾病)、原发性FSGS和对照组比较,结果发现在萎陷性肾小球肾病患者中的活体组织和外周血PVB19DNA明显增高，这提示PVB19与萎陷性肾小球肾病存在特别的联系，人肾脏足细胞感染PVB19可能导致萎陷性肾小球肾病[4]。HIVAN引起的 FSGS，足细胞损伤引起肾小球损伤是病变的主要特征，HIV-1病毒诱导的足细胞损伤已经肯定，但其确切机制不明。KapasiAA等人通过体外培养人的足细胞，研究足细胞上HIV-1受体CD4在不同浓度的HIV-1gp120蛋白的作用下足细胞Pyk2的酪氨酸磷酸化反应。结果显示：HIV-1gp120蛋白促进足细胞Pyk2酪氨酸磷酸化,并且是以剂量和时间依赖方式进行的[5]。

4．遗传因素致FSGS与足细胞

随着近年对遗传性家族性FSGS的研究的进展，人们发现足细胞成分基因突变可致FSGS。足细胞上蛋白nephrin的二个等位基因(NPHS2)突变引起足细胞足突消失，并且失去裂孔隔膜结构而致导致先天性肾病。podocin蛋白的二个等位基因突变可引起儿童发作型激素抵抗FSGS和成人发作型FSGS；a-actinin的基因ACTN4显性遗传突变引起慢性进行性成人发作型FSGS。而且，某些少见的FSGS是几种罕见的多系统遗传性综合征的一部分[6]。

5．药物致FSGS与足细胞的损伤

MarkowitzGS报告七例由Pamidronate引起的FSGS,该七例患者为老年白人且HIV阴性。他们中6人为多发恶性骨髓瘤，1例为乳腺癌骨转移患者,虽然其中有四人用长春新碱,五人用阿霉素,二人用顺铂和一人全身放疗。但所有的病人都应用了pamidronate。他们在应用pamidronate之前肾功能正常。Pamidronate是一种典型的双磷酸盐，广泛应用于恶性高钙血症和转移癌溶骨性病变的治疗。在用推荐剂量９０毫克／月时，肾毒性罕见。然而在大剂量应用时已在动物模型中出现肾毒性，在高于推荐剂量时随着剂量的递增对肾脏的毒性增大，对肾小球和肾小管的损伤机制与其他药物相关的足细胞毒性和肾小管毒性是一致的[7]。

二．细胞因子与足细胞损伤及FSGS

细胞因子是通过作用于细胞表面的相应受体发挥作用。已有大量研究表明在FSGS的发生发展中细胞因子发挥了重要作用，但主要研究细胞因子通过系膜细胞在FSGS起作用的。而对细胞因子与足细胞作用致FSGS的研究不多，近年来，对足细胞在FSGS的发病机制中的作用有所重视，下面是有关足细胞、细胞因子与FSGS的近年的研究。

１．TGF与FSGS

Schifferm等的研究表明：在ＴＧＦ转基因小鼠的进行性肾小球硬化的过程的早期阶段，有足细胞发生凋亡。在ＴＧＦ转基因小鼠和TGF1处理的培养小鼠足细胞中都诱导出Smad7蛋白的高表达。TGF1和Smad7能单独诱导足细胞凋亡，二者共同表达则作用增强。TGF介导的足细胞凋亡需要P38MAP激酶和Caspase-3的活化，而Smad7诱导的足细胞凋亡不需要其活化。这提示：Smad7可能作为TGF诱导足细胞凋亡的放大剂，这也是肾小球进行性硬化中足细胞损伤的一种机制[8]。进一步研究表明，Smad7在FSGS中的足细胞内上调，TGF诱导Smad7在培养的足细胞内合成和Smad6在培养的系膜细胞内合成。Smad7在足细胞内的的表达可抑制Smad2和Smad３介导的TGF信号通路，而在系膜细胞内的表达仅抑制Smad3，而对Smad2信号通路无抑制作用。相反，Smad6对足细胞的TGF/Smad信号系统无影响并且能提高系膜细胞Smad3信号传导。这提示Smad7在损伤足细胞中被激活并参与TGF/Smad信号通路的负调控，进而可能导致了FSGS的形成。而Smad6在对TGF的反应和足细胞损伤没有作用。相反，Smad6在肾小球疾病时在系膜中上调并与功能独立的TGF/Smad信号通路相关[9]。Kim JH等研究发现足细胞损伤又可致TGF1、 TGF2R产生，激活Smad信号通路，从而引起ECM过量积聚。因此，极有可能TGF/Ｓmad信号通路的信号传导在足细胞上的活化是FSGS发生发展的原因。有人认为在FSGS的进展中，TGF诱导足细胞凋亡是足细胞损伤的重要机制[10]。

２．FGF2与FSGS

Kriz W等研究发现，长期应用FGF2治疗大鼠可引发FSGS，其早期足细胞损伤很明显，在这些动物的肾小球中可发现足细胞有丝分裂相和相当比例的双（多）核足细胞，而足细胞的数量增加不明显。这是由于ＦＧＦ２刺激足细胞反复进入细胞周期进行有丝分裂。然而，由于足细胞是高度分化的细胞，在成年动物中是不能完全进行有丝分裂使细胞增生的，从而导致双（多）核足细胞的出现；另一方面，这些足细胞不能分裂而导致了细胞的降解，包括细胞体变薄、广泛假细胞形成、大量足突消失，并从GBM脱落，这与FSGS的发展是一致的。足细胞的不能复制和进行性足细胞损伤导致FSGS的进行性发展可能形成恶性循环，从而加快肾单位的毁损[11]。

３．VEGF与FSGS

VEGF是一种内皮细胞特异丝裂原，在肾脏主要来源于足细胞，它主要调节正常和异常的血管形成，是内皮细胞生长的有效刺激因子，在肾活检小样本FSGS中，发现硬化区VEGF表达明显增加，有足细胞的持续损伤。而另一些FSGS患者中尿道分泌大量VEGF或许反映了足细胞在尿中的丢失或肾小球外VEGF的合成[12]。Parry RG等通过研究人肾切除的标本培养足细胞表达IL-4 、IL10、 IL13 的受体，以及这些细胞因子是否影响足细胞VEGF的产生，并与TGF和IL1这些已知上调VEGF的细胞因子相比较。结果是IL4 、IL10、 IL13 抑制VEGF的产生，TGFB和IL1B引起VEGF产生增加。该研究表明足细胞表达IL4、 IL10、 IL13受体并且通过这些细胞因子直接作用于足细胞减少VEGF的产生[13]。从这可推测使用能使IL4 、IL10、 IL13增加的药物可使VEGF减少而使足细胞损伤减轻，并为治疗FSGS提供新的思路。

４．ANG2与FSGS

Ding G等研究发现ANG2可诱导足细胞凋亡，并且是以剂量和时间依赖方式进行的。凋亡效应能被ANG2受体1型受体拮抗剂洛沙坦或2型受体拮抗剂PD-123319所拮抗，并可在联合应用时被完全拮抗。ANG2诱导足细胞凋亡需足细胞暴露在TGF环境下，并且其凋亡是与TGF呈剂量和时间依赖性。这些研究表明ANG2诱导足细胞凋亡可能是通过TGF来实现的，这很可能是肾小球硬化的

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