罗杰·库兰  美国新泽西州Overlook医院大西洋神经科学研究所运动障碍项目

　     一名9岁男孩有多动行为、注意力分散和注意力不集中病史3年。他的学习成绩开始落后。在过去一年中，他频繁眨眼和清嗓。应该如何对他进行评估和治疗？

　　临床问题

　　抽动秽语综合征[有时被称为图雷特（Tourette）障碍]是一种以慢性（持续时间>1年）运动性抽动和发声性抽动为特征的儿童期发病的疾病。抽动秽语综合征标准的诊断标准列于表11。运动性抽动包括：简单抽动如颤搐、眨眼、做鬼脸或点头；缓慢扭动运动（张力障碍性抽动）；等长收缩（强直性抽动）如腹肌紧张；以及更复杂的有目的性表现的运动（复杂的运动性抽动）如触摸或叩击。发声性抽动 （也叫做语音性抽动）包括发出含糊不清的声音如清嗓、抽鼻涕或咳嗽（简单的发声性抽动）和只言片语（复杂的发声性抽动）。由于抽动的特性，在他们接受恰当的抽动诊断之前，儿童经常被转诊至眼科医师或过敏症专科医师。实质上，人体能够做出的任何动作或发出的任何声音都可能是一种抽动的表现。抽动秽语综合征最恶劣的抽动是猥亵性或侮辱性言语（秽语症），发生于报告的系列研究中不到50%的病例2。

　　抽动之前经常先有通常位于抽动部位的先兆性冲动或不适的感觉；病人经常报告，他们的抽动可减轻（不适的）感觉3。抽动被描述为“非自主性”，意味着最初有部分能力自主地抑制抽动的表现，但冲动和感觉不断积聚，直到一个不能压制的冲动释放了抽动。在社交敏感的地方如学校或教堂，儿童趋向于抑制抽动（有时为潜意识地）；这种抑制经常导致一种精神疲劳感。大多数抽动秽语综合征病人有多种类型的抽动，随着时间推移类型变换；这些抽动发生呈波动性，周与周或月与月之间频率和强度有变化。虽然抽动倾向于在紧张时期加重，但抽动的消长变化是抽动秽语综合征自然史的一个特征，并且（抽动）加剧不一定与任何类型的情绪问题有联系。

　　抽动秽语综合征现在被视为一种神经精神范畴的障碍，在该疾病中，抽动通常与不一定满足强迫症（OCD）全部诊断标准的强迫症状，以及不一定满足注意力缺陷多动障碍（ADHD）全部诊断标准的注意障碍相关4。抽动、OCD和ADHD的组合经常被称为“抽动秽语综合征三联征。”研究已经表明，这三种疾病有家族聚集性和遗传关系5,6。证据表明，男孩更可能患抽动和ADHD，而女孩更可能患OCD7。被报告的有抽动秽语综合征的儿童比没有抽动秽语综合征的儿童更常发生的其他精神病学问题包括，发怒、抑郁、双相情感障碍、冲动控制问题和焦虑，尽管他们的患病率以及他们与抽动秽语综合征关系的确切性质仍不清楚。例如，一些行为问题有可能源于难以忍受抽动秽语综合征。

　　在儿童中抽动秽语综合征的患病率估计为1%8。该病的危险因素包括男性以及抽动、OCD和可能的ADHD家族史。

　　大多数纵向和回顾性研究表明，随着儿童发育进入青春期和成年期，大约三分之一病例抽动消失，并且另外三分之一病例的严重程度显著减轻9,10。在其余病例中，抽动秽语综合征持续终生，不伴症状的显著减轻。目前尚无已知可靠的最终转归预测因素。对于症状有改善的病人，抽动通常在大约13岁时开始出现严重程度的减轻，但他们有可能直到30岁才消失。目前尚缺乏来自设计良好的抽动秽语综合征纵向研究的数据，并且有关该病自然病程的资料也有限。

　　策略和证据

　　评估

　　当运动性抽动和发声性抽动出现至少1年以上时，可以做出抽动秽语综合征的诊断1。采用时间标准来区分抽动秽语综合征的抽动和表现与其完全相同的在正常发育期间可暂时发生的抽动11。抽动秽语综合征与诸如慢性运动性抽动障碍和慢性发声性抽动障碍这些有运动性抽动或发声性抽动（但两者不同时存在）的疾病之间传统的诊断区分方法，从神经生物学角度而言很可能是无效的，因为慢性运动性抽动或发声性抽动障碍和抽动秽语综合征被认为由相似的机制引起。因此，大多数临床医师现在考虑，那些有慢性运动性抽动或发声性抽动或同时有两种类型抽动的病人为抽动秽语综合征。

　　抽动应与强迫行为进行区分。与抽动不同，强迫行为作为对强迫观念的反应（例如由于害怕污染而洗手）、依照规则（例如某一次数或某一顺序），或为了避免伤害自己或他人而发生。但是，抽动和强迫行为通常并存，并且两者有非常相似的现象，以至于往往难以将两者加以区分12。

　　抽动通常伴有发育障碍，如智力低下、自闭症和阿斯佩格（Asperger）综合征13，并且当存在这些不同障碍时，许多专家不诊断抽动秽语综合征。在这些病例中，抽动被视为继发于发育障碍。其他神经病学障碍也可引起抽动，但这些障碍很罕见。

　　在大多数儿童中，根据临床表现做出抽动秽语综合征的诊断；神经影像检查或其他实验室检查并不是确诊所必需的14。抽动抑制在医师的诊室中很常见，而观察抽动的最好时间是病人走进或走出检查室时。可被用来评估儿童并存精神疾病的临床量表包括耶鲁-布朗（Yale-Brown）强迫症状量表15、Conners家长或教师ADHD评定量表16和儿童抑郁量表1。7

　　治疗

　　在许多有抽动秽语综合征的儿童中，抽动程度轻微且没有失能，而且（对患儿）进行疾病教育以及一些支持性咨询是足够的。一个重要的关注点是维持和增强儿童的自信和自尊。虽然尚未被严格研究，但支持性咨询可能对（达成）这些目的有帮助。抽动可能通过引起社交尴尬、孤立和时常的冲突（例如由于声音侮辱）而使（病人）失能。一些抽动（例如颈部痉挛）引起疼痛，而一些抽动（例如擦伤和刺伤）可能引起自我伤害。当抽动引起失能时，是进行抽动抑制治疗的指征。治疗抽动秽语综合征及其常见共存疾病的一般方法总结于表2。

　　行为治疗

　　临床试验已经显示，一种叫做习惯-逆转疗法的认知行为疗法对抑制抽动有效。这种形式的治疗涉及训练病人监控他们的抽动和前兆感觉，并采用一种在身体上与抽动不相容的自主行为对这些前兆感觉做出反应18。在一项比较习惯-逆转疗法与支持疗法和教育的临床试验中，根据10周时耶鲁抽动整体严重程度量表评分的检测，习惯逆转（每周进行8次）导致了适度较大的改善（平均评分下降7.6分对3.5分）。这个两部分量表测量了抽动的严重程度以及总体损害；每部分的评分范围从0分到50分，得分越高表示失能越严重，并且总分变化2.5~5.0分被视为是一个有临床意义的最小差异。习惯-逆转疗法的潜在缺点是，这种方法尚不可广泛获得，并且费时间，其长期益处尚未被检验。其临床价值尚存在争议，但一些专家主张，在不严重的病例中，开始药物治疗前先尝试这种疗法。

　　药物治疗

　　仅有的获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗抽动秽语综合征的药物是，经典精神安定性抗精神病药物氟哌啶醇和匹莫齐特，它们阻滞D2多巴胺受体（表3，见下期）。来自对照临床试验的数据对他们的疗效提供了支持19,20，虽然这些早期临床试验中的许多试验使用了非标准化的转归指标。长期抽动控制经常需要长期治疗。在一项纳入匹莫齐特治疗1~3个月后抽动得到控制病人的对照临床试验中，停止治疗的病人（安慰剂组）平均复发时间（定义为需要增加药物剂量）显著短于继续接受药物治疗的病人（37天对231天）21。

　　随机、对照临床试验也已经提供证据支持一种新型非典型抗精神病药物利培酮在抑制抽动中的疗效，获益幅度与经典精神安定药相似22,23。例如，一项研究显示，在（利培酮）治疗8周后，耶鲁全面抽动严重度量表抽动部分的评分平均下降32%，相比之下，接受安慰剂治疗的病人下降7%23。观察性数据表明，这类药物中的一些其他成员同样有可能减轻抽动的严重程度。所有抗精神病药物的最常见不良反应是镇静、抑郁、食欲增加和帕金森病。虽然非典型抗精神病药物有较少的运动并发症，如帕金森病，但他们经常诱发体重增加（这一并发症经常很突出）24和葡萄糖耐受不良（代谢综合征），并且在为抽动秽语综合征儿童选择治疗时必须考虑这些危险。

　　虽然研究已经显示，抗精神病药物对抑制抽动有效，由于他们的常见不良反应，往往首先使用其他药物。多项临床试验已经提供证据支持α2-肾上腺素能药物可乐定和胍法辛的疗效25-27。虽然没有头对头的比较公布，但报告的获益程度通常低于与那些与抗精神病药物相关的益处。由于他们也对ADHD有效，对于同时有抽动和ADHD的病人，α-激动剂可能是一个好的选择27,28。α-激动剂的常见副作用是镇静作用、头晕、头痛和易怒。低血压通常并不是一个问题，尽管晕厥是一个罕见副作用。通常首选胍法辛，因为它趋向于较少引起镇静作用，并可以每日1次（睡前）或每日2次给药，相比之下，可乐定每天给药3次或4次。经皮剂型的可乐定已经上市，并且对于不能吞服丸剂的儿童是有用的29。

　　丁苯那嗪是一种消耗突触前多巴胺的药物，病例系列研究已经报告其可减少抽动30,31。一些临床试验推荐丁苯那嗪为抽动的一线治疗，因为尚未报告该药引起迟发性运动障碍。还未进行任何比较性临床试验来确定最佳的初治用药。丁苯那嗪的最常见副作用是镇静作用、失眠、烦乱不安和抑郁。

　　最近一项小规模临床试验显示，托吡酯对抽动有效32。尚无充分证据推荐其他药物用于减轻抽动，包括氯硝西泮、左乙拉西坦和巴氯芬。

　　常见做法是联合使用各类药物，如抗精神病药物和α-激动剂。但是，在治疗抽动时，这种方法尚未被系统研究。

　　肉毒杆菌毒素

　　对于一些特别麻烦的抽动类型，局部肌内注射肉毒杆菌毒素是一种治疗选择，虽然目前尚缺乏来自对照试验的数据。病例系列研究表明，这种治疗可减少抽动以及相关的先兆感觉和疼痛33,34。肉毒杆菌毒素最常被用于眨眼、颈部抽动和肩部抽动。疗效短暂，持续3~6个月。

　　深部脑刺激

　　采用深部脑刺激的手术治疗最近已被用于患有失能抽动并且药物治疗无效的抽动秽语综合征病人。采用交叉设计的丘脑刺激双盲试验（比较打开刺激与关闭刺激）的结果表明，一些病人极大获益35,36。已发表的最大规模的试验显示，在刺激期间，耶鲁全面抽动严重度量表的评分平均下降29%。然而，确定哪些有抽动秽语综合征的病人可以从深部脑刺激中获得最大益处的标准尚未被确立，并且在这种病人中,理想的电极部位尚不清楚；苍白球、壳、底丘脑核和其他区域已被使用。深部脑刺激可并发卒中、感染和刺激期间的不良反应，如感觉异常、视觉症状和构音困难。

　　合并症的治疗

　　治疗抽动秽语综合征病人的一个重要方面是合理治疗共存疾病。有关ADHD、OCD和其他共存疾病治疗的详细讨论超出了本文的范围37,38。简单地说，认知行为疗法、选择性5羟色胺再摄取抑制剂和非典型抗精神病药物是OCD的既定疗法；深部脑刺激已经显示对严重病例有效。有一个担忧是，在抽动秽语综合征病人中，使用精神兴奋药治疗共存的ADHD可能加重抽动，因为对儿茶酚胺神经传导有药理作用。但是，一项涉及同时患有抽动秽语综合征和ADHD儿童的12周随机、双盲、安慰剂对照试验显示，哌甲酯对ADHD有效且不加重抽动28。另一项多中心、对照试验显示，在同时有ADHD和抽动的儿童中，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀，同样与ADHD症状改善而不加重抽动相关39。其他兴奋剂，如硫酸右苯丙胺和苯丙胺盐，尚未在涉及抽动秽语综合征病人的对照试验中被研究。

　　考虑到许多抽动秽语综合征的病人需要同时治疗抽动和共存疾病的事实，经常使用抽动抑制、抗OCD和抗ADHD药物联合治疗。目前尚未见正式评估这种联合治疗的报告。

　　不确定领域

　　虽然有证据表明，抽动秽语综合征有中枢多巴胺神经传导过度的状态，但疾病的基础原因及其神经生物学机制仍未被充分了解。神经影像学研究已经显示出基底节和其他脑区的容量改变，但结果并不一致40。神经影像检查尚未发现，与对照者相比，抽动秽语综合征病人纹状体突触前单胺能囊泡41或纹状体多巴胺能神经支配增加42。家族研究表明，抽动秽语综合征的一种复杂的遗传模式43常常包含双系（母亲和父亲）遗传44。有研究报告了抽动秽语综合征与一些基因位点之间的相关性45,46，但他们似乎仅能解释一小部分病例。抽动秽语综合征还与重复的外显子拷贝数变体（DNA缺失和复制）相关47，这似乎与大量神经发育障碍相关48。

　　大量病人随着其发育进入成年期而出现抽动秽语综合征消失或变得不太严重，这一观察结果表明，影响（疾病）进程的基础机制有可能随着大脑成熟而自我校正。根据西德纳姆（Sydenham）舞蹈病与抽动秽语综合征伴OCD之间的临床相似性，PANDAS综合征（与链球菌感染相关的儿童自身免疫神经精神障碍）被推测为一种对链球菌感染的自身免疫反应，其可促发或加重抽动。但是，最近一项集约式、前瞻性、盲法、临床和实验室队列研究并未发现，在符合PANDAS标准的病人中，链球菌感染与临床加重之间存在任何时间联系49。

　　指南

　　抽动秽语综合征学会实践参数组已经发表了抽动秽语综合征及其相关精神疾病评估、诊断和治疗的建议14。该小组强调了准确诊断的重要性，包括识别共存疾病。对于抽动秽语综合征的治疗，所提出的建议是，可考虑将胍法辛或可乐定作为中度或较严重抽动的一线药物，在有单纯干扰性抽动的病人中，可考虑肉毒杆菌毒素，对α-激动剂没有充分疗效的抽动，可考虑使用更有效的药物如利培酮、匹莫齐特或氟奋乃静。美国神经学会治疗和技术评估小组委员会的一项报告（着重于肉毒杆菌毒素疗法的在神经系统中的应用）得出的结论是，对于抽动秽语综合征病人的抽动，肉毒杆菌毒素是一种合适的治疗34。

　　结论和建议

　　文章开头小病历中描述的男孩有运动性抽动和发声性抽动1年以上，提示了抽动秽语综合征的诊断。病人的抽动可以部分解释他的学习成绩问题（例如，眨眼抽动影响阅读，上肢抽动影响书写，以及在抑制抽动中耗费的心理努力影响注意力和集中精力）。他注意力不集中和活动过度的病史表明可能并存ADHD，但注意力和（精力）集中方面的问题也可能归因于强迫思维、强迫症、焦虑或情绪低落。应评估病人是否存在这些潜在的共存疾病。对于同时有抽动秽语综合征和ADHD（的病人），胍法辛将是一种很好的首选药物，因为它可改善这两种疾病，尽管这种药物尚未被FDA批准用于这些疾病。如果抽动控制不充分，增加一种抗精神病药物将是合理的。ADHD控制不充分，则应当增加一种哌甲酯制剂。

　　（N Engl J Med 2010;363:2332-8.December 9,2010.）[3250601]（吕国平 译）