局部0.5%噻吗洛尔溶液治疗婴幼儿血管瘤的临床观察
婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma,IH）是一种儿童时期最常见的良性肿瘤，新生儿发病率为10%~12%，男女比例为1:3~1:5。通常根据病灶的发生位置分为浅表型，深部型和混合型。根据病变发展的过程，婴幼儿血管瘤可分为增殖期、消退期和消退完成期三期。其典型临床表现是出生后1年内快速增殖，以后逐渐缓慢消退。2008年法国Bordeaux儿童医院的Leaute-Labreze 等首次报道普萘洛尔应用于重症婴幼儿血管瘤的治疗，近年来更多的临床试验表明对于各种严重、复杂的血管瘤，系统的普萘洛尔治疗都可以显示出快速而又确切的治疗作用和良好的药物耐受性。2010年Guo S等最早报道了局部应用非选择性β受体阻滞剂治疗眼周血管瘤并取得良好的临床效果。为了探讨其治疗婴幼儿血管瘤的疗效和安全性，芜湖市第二人民医院整形外科血管瘤门诊于2011年6月至2012年5月采用0.5%马来酸噻吗洛尔溶液（timolol maleate，武汉五景药业有限公司）治疗婴幼儿血管瘤，其效果良好，并且不良反应少，现将治疗结果报告如下。
婴幼儿血管瘤好发于女婴、早产儿，在多胎妊娠的高龄产妇、前置胎盘及先兆子痫者的后代中有较高的发病率，以出生后早期的快速增生和随后出现的自发缓慢消退为特征。自然消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度地影响美观。由于血管瘤的存在可以导致严重的外观畸形和心理障碍，所以多数家长迫切要求早期治疗。从整形外科的角度，婴幼儿血管瘤的治疗应以无创，不留瘢痕及无继发损害为原则。传统的治疗方法如口服糖皮质激素，局部注射平阳霉素，手术，激光和冷冻等，或由于药物副作用较大，或因为治疗过程较为痛苦，可能存在遗留瘢痕，后期出现组织萎缩等一系列不良反应，使其临床应用受到限制，总体疗效却并不令人满意。普萘洛尔的应用是血管瘤治疗的革命性变化，它是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，以往用于治疗心律失常和高血压病，其治疗血管瘤的确切机制尚不完全清楚，可能是通过降低NO释放收缩血管，下调VEGF、bFGF和MMP-9等的表达来抑制新生血管形成，并通过诱导血管内皮细胞的凋亡，达到治疗血管瘤的效果。大剂量口服普萘洛尔治疗严重的婴幼儿血管瘤显效快，疗效明显，患儿耐受性好，能够显著缩短血管瘤病程，但仍存在一定的不良反应，包括心动过缓、低血压、支气管痉挛、低血糖、嗜睡或失眠、梦魇、食欲降低、发汗等。口服普萘洛尔治疗前应当排除支气管哮喘、心脏病变等禁忌症，并在住院治疗期间密切监测患儿心率、呼吸、血压、血糖的变化，并且定期复查肝肾功能、心肌酶等。普萘洛尔口服后肝脏首过效应强，生物利用度低，个体差异大，容易与其他药物发生相互作用，药物半衰期短，血药浓度波动大，需要重复给药，因此在治疗剂量、用药周期的确定、最佳治疗年龄及给药途径方面仍需要大型临床试验来进一步验证。总的来说，口服普萘洛尔有可能成为治疗严重和复杂婴幼儿血管瘤的一线药物，但对于面积较小和位置表浅的病灶来说并不是特别适宜。到目前为止，对于血管瘤的局部治疗还缺乏大型临床试验的支持。对于大部分面积较小，位置浅表的病灶，传统上一直以来多主张采取等待观察的治疗策略，任其自然消退，或者采用局部激素治疗。局部的皮质醇激素能够改善浅表血管瘤但对深部成分无效，不良反应包括局部组织萎缩和色素沉着，不适合应用于颜面部病灶。然而，如果采用等待观察，经常出现血管瘤的快速增殖，不仅会导致后期治疗困难，同时会给生长发育期患儿及其父母均带来明显的社会心理伤害，患儿父母常表现为内疚、自卑以及过度的保护意识。因此，对于涉及头面部暴露及敏感部位的病灶，我们需要在增殖早期适时给予适当、有效的治疗干预。近年来，咪喹莫特软膏作为一种免疫调节剂，在局部治疗浅表血管瘤上被报道是安全和有效的，但并发症仍包括结痂、溃疡和浅表瘢痕等。自2010年以来，局部应用普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤代表了一种新的、令人鼓舞的治疗选择，其作用机制推测可能与口服普萘洛尔相似。在局部使用普萘洛尔的人类皮肤体外试验中证明其药物剂量在皮肤中积累的比例在10.4%-36.6%之间，仅仅只有很小剂量透过皮肤进入血液系统。噻吗洛尔是一种非选择性β肾上腺素受体阻滞剂，首先在1978年在美国用于治疗青光眼，在小儿人群中治疗高眼压显示是安全的，小儿眼科医师已经使用它作为一线治疗已经超过了30年。根据相关研究，噻吗洛尔的药理作用是普萘洛尔的4至10倍。我们的研究发现，在增殖早期干预的病例中，经过首次六个月的治疗我们能够使90%的浅表血管瘤退化和停止增长，甚至对于处于增殖期之外的血管瘤也是有效的。对于混合型病灶，血管瘤中的皮下成分在初始治疗后仍进展，虽然如此，这些血管瘤的浅表成分在局部治疗期间仍然出现了退化指征，像颜色的淡化和病灶的软化，并且随着局部治疗时间的延长，血管瘤退化的反应性逐步提高。治疗前后的彩色多普勒超声检查发现病灶内血流信号的明显减少甚至完全消失。在我们的此次研究中未发现明显的局部和全身的不良反应，然而根据相关文献报道，因局部用药后全身性吸收所致的不良反应仍然存在，包含支气管痉挛、咳嗽、呼吸衰竭、心动过缓、心律失常、低血压、心力衰竭、梦魇、意识模糊等，局部给药后的皮肤不良反应包含脱皮、皮疹、荨麻疹、血管性水肿等。如果在粘膜表面或者更薄的皮肤部位，或者血管瘤的溃疡区域局部给药则可能更进一步增加药物的全身性吸收，从而导致更高的不良反应发生率，因此对于早产儿、或者心肺功能不全的婴幼儿仍应当谨慎使用。尽管本实验存在如样本量限制和非双盲随机对照的设计不足，我们的研究仍然证明了局部应用噻吗洛尔溶液治疗浅表血管瘤的有效性和良好的药物耐受性。局部治疗的优点不仅在于方便、给药容易、成本低，同时，由于血管瘤局部有着较高的药物浓度而全身的药物血浆浓度较低，所以不良反应较少，尤其适合于面部和眼周区域的浅表型病灶。未来则需要更进一步的研究来掌握从血管瘤皮肤表面给药的局部吸收以及全身吸收的药代动力学数据，从而能够优化局部药物的浓度和剂型。也许，对于婴幼儿血管瘤随着治疗方式及治疗药物的更新，传统上的等待观察策略会逐渐被积极早期干预的策略所替代。
