诊断:
4项主要诊断标准是:
1.骨质疏松和骨的脆性增加。
2.蓝巩膜。
3.牙质形成不全(dentinogenesis imperfecta)。
4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。
上述4项中出现2项特别是前2项,即可诊断,结合影像学检查有助于诊断。
一般并不困难,有时要与严重的佝偻病相区别,佝偻病表现为骨骺软骨增宽,模糊,干骺端到钙化软骨区不规则,分界不清,干骺端本身呈杯状增宽,此外,其它骨骼的稀疏情况不及成骨不全症者明显,临床上尚应与软骨发育不全,先天性肌弛缓,甲状腺功能减退及甲旁亢等区别,一般说来并不困难。
有学者认为本病诊断关键点在于与软骨发育不全的鉴别。
软骨发育不全是一种全身对称性软骨发育障碍,主要表现为四肢粗短但躯干近乎正常的侏儒畸形,重症软骨发育不全声像图特点:胎头增大,双顶径增宽;肋骨粗短,胸廓狭小但胸廓下口相对扩大;胎儿腹部膨隆,腹围增大;胎儿四肢短小,长骨粗短且多伴有弯曲,骨端膨大;羊水量增多,这两种畸形胎儿的肢体都短小,但成骨发育不全,骨密度减低,皮质变薄,极易骨折及因骨折造成骨畸形和胸廓变形,与软骨发育不全一般无骨折相鉴别。
另外还需注意,本病由于可造成骨骼畸形及骨折,骨痂形成,故在X 线诊断上应与骨肉瘤,佝偻病,骨纤维异常增生及先天性假关节相鉴别。
1.迟发性幼年骨质疏松 普遍性骨质疏松,椎体双凹变形或扁平椎体,以及脊柱的侧后突畸形和易骨折等,与成骨不全相似;但后者尚有头大,两侧颞骨外突,扁颅底,面小呈三角形,蓝色巩膜,多发缝间骨,并有家族史等均与前者不同。
Ⅰ型OI的诊断有时十分困难,凡遇青少年骨质疏松或围绝经期出现的严重骨质疏松症均应想到Ⅰ型OI可能。
2.骨软化和佝偻病 无骨脆易折,无蓝色巩膜,矿化前沿带模糊呈毛刷状或杯口状,骺软骨盘增宽,骨软化多见于孕妇或哺乳期妇女,有骨痛,血清钙,磷均降低。
3.维生素C缺乏症 病人亦有骨质疏松,但皮下,肌间,骨外膜可有出血点,可有剧痛并可出现假性瘫痪,骨折愈合后可出现钙化。
4.骨肉瘤 成骨不全病人骨折部分可出现大量骨痂,多数为良性,仅少数有血沉和血ALP升高,必要时可行骨活检鉴别。
5.关节活动过度综合征 关节松弛和活动过度是OI的特征之一,应与引起这一改变的其他胶原缺陷性疾病如良性关节活动过度综合征,Morquio)综合征,Ehlers- Danlos综合征,Marfan综合征,Larsen综合征等鉴别,此外,特殊类型的OI可表现为Cole-Carpenter综合征,或青少年型骨质疏松,Ehlers-Danlos综合征,OI合并原发性甲旁亢,OI合并牙质生成不全(dentinogenesis imperfecta,DI),OI样综合征,应注意鉴别。
病因不明,为先天性发育障碍。男、女发病相等。可分为先天型及迟发型两种。先天型指在子宫内起病,又可以再分为胎儿型及婴儿型。病情严重,大多为死亡,或产后短期内死亡。是常染色体隐性遗传,迟发型者病情较轻,又可分为儿童型及成人型。大多数病人可以长期存活,是常染色体显性遗传。15%以上的病人有家族史。
本病呈常染色体显性或隐性遗传方式,可为散发病例。蓝巩膜的传递为 100 %,听力丧失依年龄而异。散发病例多因新突变所引起,常与父母高龄有关。
成骨不全病的发生主要是由于组成 I 型胶原的 α 1 或α 2 前胶原( Pro- α 1 或 Pro- α 2 )链的基因(即 COL1A1 和 COL1A2 )的突变,导致 I 型胶原合成障碍,结缔组织中胶原量尤其是 I 型胶原含量下降,胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要胶原成分,因而这些部位的病变更明显。
关于成骨不全,目前有许多分类方法:根据第1次发生骨折的时间早晚,分为先天型及迟发型;根据病情轻重分为3型;Sillence于1979年根据遗传方式和临床表现将其分成4种类型,这一分类目前应用最为广泛。
1.根据病情轻重分型
(1)胎儿型:病情严重,常见颅骨骨化不全,胎儿期已有多次骨折,大多是死胎或生后短期夭折。
(2)婴儿型:较少见,出生后可有骨折,以后较轻微的外伤,甚至无外伤都可造成多发性骨折,女性患者多于男性,蓝色巩膜及韧带松弛多见。
(3)少年型(迟发型):病情最轻,出生时可以没有骨折,儿童期容易发生骨折,到青春期后有自动改善的趋势,20岁前后可因耳硬化造成耳聋。
2.根据遗传方式及临床表现(Sillence)分型
Ⅰ型:常染色体显性遗传,临床特点是骨质脆弱,生后骨折,蓝巩膜,其中又以牙齿正常为A型,成牙不全为B型。
Ⅱ型:常染色体隐性遗传,可在围生期死亡,存活者表现为深蓝色巩膜,股骨畸形和串珠肋。
Ⅲ型:常染色体隐性遗传,出生时有骨折,因多次骨折骨骼畸形进行性加重,巩膜和听力正常。
Ⅳ型:常染色体显性遗传,巩膜和听力正常,仅表现为骨质脆弱。
3.成骨不全的临床表现
本病以骨骼发育不良,骨质疏松,脆性增加及畸形,蓝色巩膜及听力丧失为特征,但临床差异很大,重者出现胎儿宫内多发骨折及死亡,轻者至学龄期才有症状,并可存活至高龄,广泛采用的临床分类方法是 Sillence 的四型分类法,Sillence等(1979)从遗传发生学角度将成骨不全分为四型,此种分型方法已得到学术界的认同,1型为常染色体显性遗传,蓝巩膜,只表现轻度骨畸形;2型相当于过去的先天型;3型为严重型,很多病例呈现宫内发育延迟,初生后即出现骨折,临床上出现严重的骨关节畸形,婴儿期表现蓝巩膜,儿童期以后则不显著,这一类型病人一般可以存活到成年;4型为常染色体显性遗传,但无蓝巩膜,中度骨关节畸形,虽无宫内发育延迟,一般发育速度慢,身材矮小,反复骨折是成骨不全的特征,以横断骨折,螺旋形骨折最常见,约15%的骨折发生在干骺端,骨折后可以有大量骨痂增生,多数可以愈合,但往往残留畸形,文献中有因4根长骨骨折后大量骨痴增生,导致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起间隔综合征的报道,骨折不愈合易发生于进行性畸形加重反复骨折的部位,3型多于4型,局部可呈现萎缩或增殖改变。
4岁时,70%的I型成骨不全患儿可以独立步行,1/3的4型患儿可以走或爬,而3型患儿此时还不能独立坐稳,10岁时,80%的3型患儿可独立坐稳,20%的患儿可 扶拐短距离行走, 50%1型与4型患儿牙齿形成缺陷,80%以上的3型患儿牙齿形成不全,并发先天性心脏畸形在3型也并非罕见,个别病例因耳硬化症造成听力障碍,近来文献中还有合并肾结石,肾乳头钙化及糖尿病的报道。
(一)骨脆性增加 轻微的损伤即可引起骨折,严重的病人表现为自发性骨折,先天型者在出生时即有多处骨折,骨折大多为青枝型,移位少,疼痛轻,愈合快,依靠骨膜下成骨完成,因而常不被注意而造成畸形连接,长骨及肋骨为好发部位,多次骨折所造成的畸形又进一步减少了骨的长度,青春期过后,骨折趋势逐渐减少。
(二)蓝巩膜 约占90%以上,这是由于患者的巩膜变为半透明,可以看到其下方的脉络膜的颜色的缘故,巩膜的厚度及结构并无异常,其半透明是由于胶原纤维组织的性质发生改变所致。
(三)耳聋 常到11~40岁出现,约占25%,可能因耳道硬化,附着于卵圆窗的镫骨足板因骨性强直而固定所致,但亦有人认为是听神经出颅底时受压所致。
(四)关节过度松弛 尤其是腕及踝关节,这是由于肌腱及韧带的胶原组织发育障碍,还可以有膝外翻,平足,有时有习惯性肩脱位及桡骨头脱位等。
(五)肌肉薄弱。
(六)头面部畸形 严重的颅骨发育不良者,在出生时头颅有皮囊感,以后头颅宽阔,顶骨及枕骨突出,两颞球状膨出,额骨前突,双耳被推向下方,脸成倒三角形,有的患者伴脑积水。
(七)牙齿发育不良 牙质不能很好的发育,乳齿及恒齿均可受累,齿呈黄色或蓝灰色,易龋及早期脱落。
(八)侏儒,这是由于发育较正常稍短,加上脊柱及下肢多发性骨折畸形愈合所致。
(九)皮肤疤痕宽度增加,这也是由于胶原组织有缺陷的缘故。
本病的辅助检查方法主要是X线检查和实验室检查:
1、X线检查:
X线主要表现为骨质的缺乏及普遍性骨质稀疏。
①在长骨表现为细长,骨小梁稀少,呈半透光状,皮质菲薄如铅笔画,髓腔相对变大,严重时可有囊性变,骨两端膨大呈杵状,可见有多处陈旧性或新鲜骨折,有的已经畸形连接,骨干弯曲,有一些畸形是因肌肉附着处牵拉所致,如髋内翻,股骨及胫骨呈弓形,某些病人在骨折后会形成丰富的球状骨痂,其数量之多,范围之广,使人会误诊其为骨肉瘤,另有一些病人的骨皮质较厚,称“厚骨型”,少见。
②颅骨钙化延迟,骨板变薄,双颞骨隆起,前囱宽大,岩骨相对緻密,颅底扁平,乳齿钙化不佳,恒齿发育尚可。
③椎体变薄,呈双凹形,骨小梁稀少,椎间盘呈双凸形代偿性膨大,可以有脊柱侧弯或后突畸形。
④肋骨从肋角处向下弯曲,常可见多处骨折,骨盆呈三角形,盆腔变小。
关节:主要有以下4种改变:
①部分患者因骨软化可引起髋臼和股骨头向骨盆内凹陷;
②骨干的膜内成骨发生障碍可致骨干变细,但由于软骨钙化和软骨内成骨依然正常,而使组成关节的骨端相对粗大;
③部分病人骨骺内有多数钙化点,可能由于软骨内成骨过程中软骨内钙质未吸收所致;
④假性假关节形成,由于多发骨折,骨折处形成软骨痂,X线片上看上去很像假关节形成。
骨骼:早发型与晚发型成骨不全的骨损害表现有所不同,早发型者多表现为全身长骨的多发性骨折,伴骨痂形成和骨骼变形;晚发型者有明显骨质疏松,多发骨折,长骨弯曲或股骨短而粗呈“手风琴”样改变,骨干过细或骨干过粗,骨呈囊状或蜂窝样改变,长骨皮质缺损毛糙,肋骨变细,下缘不规则或弯曲粗细不一,手指呈花生样改变,牙槽板吸收,脊椎侧凸,椎体变扁,或椎体上,下径增高,也可表现为小椎体,椎弓根增长,颅骨菲薄,缝骨存在,前后凸出,枕部下垂,四肢长骨的干骺端有多数横行致密线,干骺端近骺软骨盘处密度增高而不均匀,MRI和CT检查可发现迟发性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶处有增生性骨痂形成,有时酷似骨肿瘤。
2、超声检查
超声检查胎儿的骨骼系统可早期发现先天性骨发育障碍性疾病,Garjian等的经验显示,三维超声可得到立体解剖定位,故优于二维超声检查,前者更易发现头,面部和肋骨的畸形。
3、实验室检查:
一般均正常,有时可以有血硷性磷酸酶的增加,这可能是由于外伤骨折后,成骨细胞活动增加所致,极严重者有血浆钙及磷的减低,但极少见。
患者血钙,磷和ALP一般正常,少数病人ALP也可增高,尿羟脯氨酸增高,部分伴氨基酸尿和黏多糖尿,有2/3的患者血清T4升高,由于甲状腺素增高,白细胞氧化代谢亢进有血小板聚集障碍。
本病目前病因不明,为先天性发育障碍性疾病,呈常染色体显性或隐性遗传方式,男、女发病相等,可为散发病例,目前尚无有效预防措施。生育时应到医院做优生五项和染色体等项目的咨询或检测,以便及早发现,及早处理,避免生出有缺陷疾病的后代。