假膜性肠炎PMC)又称难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎、手术后肠炎、抗生素肠炎、抗生素诱发的难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎等。PMC常发生于大手术后及一引起危重和慢性消耗性疾病的患者,使用广谱抗生素,特别是口服洁霉素后,促使肠道菌群失调,难辨梭状厌氧芽胞杆菌异常繁殖,产生霉素而引起肠道粘膜急性休克性炎症,在坏死的粘膜上形成假膜。
临床上诊断假膜性肠炎,应注意与下列疾病相区别。
1.肠扭转或肠套叠复位术后 肠扭转或套叠造成肠管缺血、缺氧,在血循环改善后,由于毒素吸收出现高热及腹泻,有时需和假膜性肠炎鉴别。肠扭转或肠套叠复位术后出现的腹泻来自于肠道积存的内容物,腹泻的次数和量少于假膜性肠炎而且不会越来越多,内容物中所含的有形成分也多于假膜性肠炎,尽管可以有短暂的全身中毒症状但总的趋势呈逐渐缓解。大便不会出现典型的水样,更不可能有假膜,细菌涂片或培养不以球菌为主,也无难辨性梭状芽孢杆菌。
2.溃疡性结肠炎 溃疡性结肠炎往往有长期腹泻史,严重者每天可有十多次水样便,少数急性起病者发病急骤,可有全身严重的毒血症状,广泛的结肠病变可有中毒性巨结肠表现,直至发生肠穿孔和弥漫性腹膜炎。溃疡性结肠炎的病变以结肠、直肠为主,缺少假膜性肠炎的致病原因,有反复发作的趋势,粪便检查没有假膜和相关病原体,黏膜所见为多发性溃疡及息肉,X线检查和结肠镜检有助于作出诊断。
3.克罗恩病(克隆病) 多见于20~40岁,男女发病率大致相等,急性发病者有回肠充血水肿、肠系膜增厚淋巴结肿大,可出现发热、腹痛、肿块及穿孔。克罗恩病的病程较长,症状时轻时重呈间歇样发作,腹泻不严重,大便常为不成形稀便无假膜形成,与使用抗生素药物无关。最后确诊需要钡餐和钡灌肠、结肠镜检查和组织活检。
4.出血性坏死性肠炎 出血性坏死性肠炎与肠黏膜缺血损伤、细菌感染有关,多见于婴幼儿及儿童,男性高于女性,病变以小肠为主,肠黏膜阶段性充血、水肿、出血、坏死,可伴肠系膜及所属淋巴结炎症。可有急性腹绞痛、腹泻、便血和毒血症,粪便有特殊的腥臭味。发病1~2天内出现全身衰竭、寒战、发热、白细胞升高与核左移、出现中毒颗粒等毒血症表现。轻型出血性坏死性肠炎只出现腹泻和仅含有少量血性水样便时不易和假膜性肠炎鉴别。
假膜性肠炎是由两种菌群产生毒素致病。
1.难辨梭状芽孢杆菌(clostridium difficile) 是与抗生素相关的假膜性肠炎的重要发病原因,1935年由Hall等首先从婴儿的粪便中分离出来的细长的严格厌氧的革兰阳性杆菌。这种细菌是体内常驻细菌存在于正常人的肠道中。在未接受抗生素治疗的患者中,难辨性梭状芽孢杆菌数量仅占厌氧菌的2%~3%,细菌产生的毒素少,甚至不产生对人体致病的毒素。人群中难辨梭状芽孢杆菌的检出率为5%~13%,正常情况下这些细菌互相制约,不能大量繁殖,也不会导致发病。长期使用大量抗生素,能抑制肠道内各类细菌的生长,不受抗生素影响的耐药性难辨梭状芽孢杆菌则迅速繁殖,大便中的难辨梭状芽孢杆菌可高达厌氧菌的10%~20%,产生大量的外毒素,引起黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成,在所有假膜性肠炎的大便中都几乎可找到这种外毒素。
难辨梭状芽孢杆菌至少产生四种物质,即毒素A(肠毒素)、毒素B(细胞毒素)、运动性影响因子和一种热敏感毒素。其中毒素A和B已经得到纯化。
毒素A的分子量为50万,毒素B的分子量为36万。它们均由糖蛋白组成,对酸、碱敏感,耐醚不耐热,在50℃下30min两种毒素绝大部分被破坏。对胰酶、胰凝乳蛋白酶和细胞蛋白酶敏感,不被核糖核酸酶及脱氧核糖核酸酶分解。在pH 4或pH 10条件下,毒素B的毒性消失而毒素A的毒力不受影响。
毒素A可刺激黏膜上皮细胞增加水和电解质的分泌,使水分和电解质大量丢失。毒素B可造成局部变态反应使肠黏膜变性坏死,纤维素、黏蛋白渗出形成假膜,如将这种毒素经口注入动物体内可引起肠炎、致死。毒素A在低浓度时可以刺激肠黏膜上皮细胞活化鸟苷环化酶,导致细胞内G-磷酸鸟嘌呤核苷增加。毒素A和毒素B的作用是协同的,先是毒素A引起肠道组织病变,其后毒素B再作用于这些受损的组织细胞。两种毒素均有抗原性,能与相应抗体作用,毒素A的抗血清不能中和毒素B,而毒素B的抗血清除可中和毒素B外还可以中和部分毒素A。另外,毒素B可被索氏梭菌抗毒素中和。
第三种毒素运动性影响因子存在于难辨梭状芽孢杆菌培养液的过滤除菌上清液中,它可改变兔回肠袢肌电活动。第四种毒素为低分子量的蛋白质,对热敏感,非常不稳定,其作用和霍乱弧菌、大肠埃希菌的肠毒素相同,可引起兔回肠液分泌增加,但不引起组织损伤。
2.凝固酶阳性的溶血性耐药金黄色葡萄球菌 当使用大量广谱抗生素后(如土霉素、氯霉素、四环素、氨苄青霉素、先锋霉素等)抑制了肠道内包括大肠杆菌在内的各种菌群,耐药的金黄色葡萄球菌则大量繁殖产生外毒素,导致假膜性肠炎的发生。把这类病人的粪便涂片做革兰染色可找到成堆的球菌,如将这种细菌产生的毒素给动物注射也可以发生假膜性肠炎。有人报道,在一组入院患者的大便中检出金黄色葡萄球菌的占17%,入院经抗生素治疗1周后大便中金黄色葡萄球菌的检出率达38%~40%。
也有人认为,在假膜性肠炎中,金黄色葡萄球菌只是一种伴随菌并不是真正的致病因素。有的人对假膜性肠炎尸检材料进行组织培养或大便培养,均未发现金黄色葡萄球菌。也有人报道,抗生素相关假膜性肠炎患者的大便中有金黄色葡萄球菌及其毒素存在,而未见前述的难辨梭状芽孢杆菌和毒素。由此可见,目前虽已证实难辨梭状芽孢杆菌是抗生素相关假膜性肠炎重要发病原因,但并非所有的假膜性肠炎都是由难辨梭状芽孢杆菌所致。
正常情况下胃肠道是一个平衡的生态系统,肠道内存在着大量的细菌,这些细菌菌种和数量基本上是恒定的。这些细菌有助于细菌本身和它所引起人体产生的抗体来抵抗感染。一旦某些因素使这个系统失去生态平衡,就会致病。抗生素最易产生菌群的比例失调,因此是假膜性肠炎发病的重要原因之一。最常引起假膜性肠炎的抗生素依次是氨苄青霉素、氯林可霉素和头孢菌素类。不常引起的是青霉素、红霉素和复方新诺明。偶可引起的是氯霉素、四环素、甲硝唑和氨基糖苷类药物。癌症和手术是重要的易感因素。
本病一般发生于肿瘤、慢性消耗性疾病及大手术后应用抗生素的过程中,大多数起病急骤,病情发展迅速。发病时间最早的可在开始用药后几小时,但也可在停药后3周左右,约有20%的患者在停抗生素后2~10天内起病。
1.发热 10%~20%的病人发热、白细胞升高,个别的可呈现类白血病反应样血象。轻型患者多呈中等发热,重型病人可出现高热。
2.腹泻 是本病突出的症状。由于黏膜炎症及外毒素刺激损害了病变肠管的吸收功能,影响肠道对肠内容物的吸收使肠壁向肠腔内分泌的水、钠增加,液体渗入肠腔造成大量肠液积聚引起腹泻。腹泻的程度取决于细菌的数量、毒力的大小以及患者的抵抗力。轻者一天数次稀便或十数次水样便,停用原使用的抗生素,投有针对性的药物后可治愈;重者出现严重的腹泻,排出有腥臭味脓性黏液血便,每天可多达20~30次,每天排便量可达4000ml,甚至多达10000ml。粪便中时有血或斑块样假膜出现,曾有报道一例重症患者便出60cm长的假膜管型。感染金黄色葡萄球菌往往是草绿色水样便,难辨梭状芽孢杆菌可为黄色蛋花样稀水便。如出现中毒性肠麻痹不能排除积聚在肠腔内的大量液体,腹泻次数反而减少,但病情变得更加严重。
3.腹痛、腹胀 在炎症及肠液毒素的刺激下肠管呈痉挛性收缩从而引起不同程度的腹痛,重者可很剧烈伴有早期的肠鸣音亢进。肠管蠕动功能紊乱后,不能有效地排空积聚肠内的液体和气体导致腹胀。假膜性肠炎是在频繁腹泻的同时出现腹胀而不同于一般的腹泻。严重者可有典型的中毒性巨结肠症症状,重者有腹痛、腹胀、肠型、全腹肌抵抗和压痛、肠鸣减弱或消失。有肠坏死、穿孔者出现弥漫性腹膜炎,全腹肌出现明显的抵抗、压痛反跳痛,腹胀更为明显,全身的中毒症状更加重,以致陷入感染中毒性休克。有的患者出现腹水。
4.毒血症和休克 是重症患者晚期的表现。大量毒素吸收后出现食欲明显减退、高热、心动过速、精神萎靡、谵妄、定向力差、意识障碍、呼吸深促、手足发凉、血压不稳等,最后导致肝、肾功能不全而陷入不可逆性休克。个别患者起病急骤,主要表现为高热、严重腹胀、呕血、便血,数小时内出现休克、死亡。
中医学把本现分为四型:
1、霉热炽盛型:因湿热较重,调治失宜,湿热蕴毒,以致湿霉热邪互结,壅滞中焦、清浊不分,泄泻无度,霉热入于血分。症见高热、烦渴、衄血、尿短赤、倾泻暴注、下痢色清或蛋花样稀便。甚则热闭于内,耗精灼液,四肢逆冷、神志昏糊,舌质红,脉弦数或细数。
2、热盛阴耗型:因患者素体阴亏,或于产后、术后气血两伤,湿霉热邪久羁,阴血耗伤。又因大泻之后多亡阴,致使阴虚之体日衰,毒热之象日著,正虚而邪实,病情危笃。症见高热不良日晡潮热,口干欲饮或不欲饮,颧红,五心烦热,尿短赤,便稀泄泻频作,舌质红,脉数。
3、脾虚湿盛型:因素体脾虚,湿浊困脾,运化失职,水趋大肠,不能分别水谷,而成泻。再加湿浸淫,调治失宜,不但耗伤胃阴,而且损及脾阳,以致脾虚湿盛、清浊不分。症见面色苍白,神疲懒言,食少纳呆,口渴不欲饮,或见畏寒怕冷,浮肿,腹泻,稀便频作,舌苔白,脉沉细。
4、脾肾虚衰、阳虚欲脱型:因倾泻无度,必多亡阴,阴竭则阳无依附,致使阴绝阳脱。症见形体消瘦、四肢逆冷、畏寒倦卧、腹胀腹痛,泄泻直下,肛门外翻,甚者舌倦囊缩,脉微欲绝。
大手术、长期大量使用抗生素、严重慢性疾病或高危患者在疾病恢复过程中突然出现发热、腹泻、排出绿色海水样或蛋花样水便应首先想到本病。恶性肿瘤的化疗期间和胃肠道恶性肿瘤的大手术之后的发病率更高。如将大便涂片作革兰染色发现阳性球菌大量增多,而阴性杆菌减少则诊断基本可以确定。非典型病例因缺乏大便的典型表现,常造成诊断上的困难。对手术或使用抗生素而发生腹泻的病人应重复进行大便涂片检查,观察球菌和杆菌的比例变化,必要时作结肠内镜检查。如有条件用双酶梭状芽孢杆菌抗毒素中和法测定大便有无难辨性梭状芽孢杆菌毒素的存在,可以帮助诊断。
北京协和医院对本病制订了诊断标准:①腹泻前有某些抗生素使用史;②有典型的临床表现如腹泻、腹胀、发热、白细胞计数增加,严重时有便血、中毒性肠麻痹、肠穿孔、中毒性休克;③粪便细菌学分离,鉴定有难辨梭状芽孢杆菌;④粪便过滤液或分离菌株培养的过滤液有毒素,在组织培养中具有细胞病理效应,且能被难辨梭状芽孢杆菌抗毒素或污泥状芽孢杆菌抗毒素所中和。
液生化检查:可见电解质紊乱,常有低钾、低钠及低蛋白血症。血清白蛋白要低于3%,白细胞计数可高达20×109/L以上,且以中性细胞为主。
肛门镜、乙状结肠镜检查:可见粘膜充血、水肿、糜烂、溃疡、直肠乙状结肠有多发性隆起的斑片或融合为大片的灰绿色褐色伪膜覆盖粘膜面,是本病的主要征象。严重者互相混合。伪膜邻近的粘膜可呈水肿、充血,触及易出血。也可见散在溃疡。伪膜性病变主要累及左侧结肠或全结肠,少数累及回盲部。
线检查:腹部X线平片无特殊发现,可显示肠麻痹或肠曲扩张,可见液平面,由于结肠水肿,可出现拇指样印迹。偶而可出现自发性巨结肠。钡剂X线,在早期或轻型患者无特殊改变,晚期和重病者,可见结肠蠕动增快,粘膜增厚,肠曲痉挛、扭曲、粘膜溃疡等。钡剂灌肠常可使病情加重,故一般不主张施行。
1.粪便常规 将粪便涂片镜检,若发现革兰阳性杆菌及其芽孢将对临床判断很有帮助。随后可进行分阶段细菌培养,检查有无大量革兰阳性菌。
2.细菌学检查 90%的病例在发病时粪便中可培养到难辨梭状芽孢杆菌。送检时为了减少与空气的接触,必须采取至少多于容器容量的新鲜粪便,连同容器置于加盖密封的广口瓶内,于20min内速送检验。取CCFA专用培养基(由环丝氨酸、噻吩甲氧头孢霉素、果糖和蛋白质琼脂组成) 接种,在厌氧条件下有选择性的分离难辨梭状芽孢杆菌。若菌落呈扁平、边缘不规则、粗糙状,革兰染色为阳性杆菌即可作出诊断。
3.细胞毒素的毒性实验 稀释的大便或细菌培养滤液,对组织培养细胞(HELA)有特异性的细胞病理效应,这种效应可被污泥梭状芽孢杆菌的抗毒素中和,从而证实难辨芽孢杆菌为产毒菌株。
4.毒素A的检测 可以用对流免疫电泳、酶联免疫吸附实验、乳胶凝集实验、单克隆抗体方法等检查毒素A。
1.结肠镜检 假膜性肠炎同时侵犯结肠,尤其是乙状结肠可借助结肠镜进行检查。国内有报道应用纤维结肠镜检查了16例假膜性肠炎的患者,其中有14例在直肠和乙状结肠部位发现了病变。典型的表现为黏膜发红水肿,上面有斑块或融合的假膜,活检可见黏膜有急性炎症,假膜内含有坏死上皮、纤维蛋白、炎性细菌等。应用纤维结肠镜检查时要掌握病程进展的阶段,肠炎尚未形成假膜或局部的假膜已经脱落时镜下未必能发现假膜,所以不一定以假膜为唯一的诊断根据,未见假膜并不一定能排除本病。假膜性肠炎病变可以呈跳跃式分布,为了防止遗漏小的病变,要求镜检的范围必须包括全结肠,在有代表性部位采取病变组织,采取活检时要有一定的深度。
2.腹部X线平片 常有肠黏膜增厚、小肠胀气,部分肠麻痹病人表现为肠梗阻。钡灌肠可能发现肠管边呈毛刷状、指压迹症和散在的圆形、不规则形充盈缺损。气钡双重造影可提供更多的诊断指标,但必须小心操作防止肠穿孔的发生。
3.超声诊断 超声能发现局部肠壁假膜、黏膜及黏膜下水肿导致的重度增厚、肠腔变窄或消失,仔细探查可于右下腹发现似肠结核或肿瘤的假肾征。条件好的超声诊断仪还能更准确地分辨病变相关的层次。除此之外,超声诊断能发现疾病伴发的腹水等。
4.CT诊断 CT的表现不具有特异性,偶可发现低衰减的增厚的肠壁。
(一)严格掌握抗生素的使用指征,防止滥用。对抗生素的预防性应用,尤应从严掌握。
(二)氯林可霉素为有抗金黄色葡萄球菌和厌氧脆弱类杆菌的药物,但对上述细菌感染时,除非其他药物无效或没有条件应用外,一般不宜使用氯林可霉素和林可霉素。氨苄青霉素也易衣发伪膜性肠炎。临床使用时应予以注意。
(三)临床工作者,要严重观察使用抗生素的并发症,及早识别和确诊,以免延误治疗。患者出现腹泻,应及时停药进行粪便检查,必要时重复乙状结肠镜检查,尤其对临床疑为伪膜性结肠炎患者或肠道大手术后有不能解释的发热患者。
(四)Bartlet认为,拟采用氯林可霉素或林可霉素治疗的患者,可口服方古霉素,以防止伪膜性肠炎的发生。
大多数患者治疗后可获病痊愈。轻症患者,有的可以自愈。极个别患者经治疗有好转,但可再度发生腹泻。重症者尤其是高龄肠手术后患者,死亡率可达50%~70%。近年来由于及时诊断和治疗,死亡率已降到30%以下。
本病预后往往相当严重,临床工作中应尽可能防止本病的发生。首先应注意抗生素的使用,避免滥用抗生素减少假膜性肠炎的发病率,尤其是广谱抗生素的使用要有明确的目的,在取得预期的疗效之后应及时停药。对老年体弱手术者,尤其是进行腹腔和盆腔大手术后,以及免疫功能低下的癌症病人应尽量避免使用易于诱发难辨梭状芽孢杆菌的抗生素。对必须使用抗生素的患者要加强警惕,早期发现,及时治疗,减少发生严重的假膜性肠炎。
要经常向医务人员介绍有关假膜性肠炎的发病动态,防止耐药菌株的滋长。外源性难辨梭状芽孢杆菌可能是医院内的交叉感染,有人从医院的地板、盥洗室的用具,以及护理假膜性肠炎病人的工作人员的手和粪便中检出难辨梭状芽孢杆菌或其芽孢。所以对假膜性肠炎病例要采取必要的隔离措施和环境消毒,防止通过房间、皮肤、医疗器械造成难辨性梭状芽孢杆菌的交叉感染。
假膜性肠炎并发症:重症可并发不可逆性休克,迅速脱水、酸中毒;或并发急腹症伴中毒性巨结肠、结肠穿孔或腹膜炎,也可并发急性肠梗阻;可并发低蛋白血症、多发性关节炎等,可引起中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹、肠壁出血坏死甚至肠穿孔。