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`*`疾病内容：	血友病(hemophilia)是一组缺乏因子Ⅷ(FⅧ)，Ⅸ(FⅨ) 或因子Ⅺ而导致的一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括血友病甲，即因子Ⅷ(又称抗血友病球蛋白，AHG)缺乏症;血友病乙，即因子Ⅸ(又称血浆凝血活酶成分，PTC)缺乏症;血友病丙，即因子Ⅺ(又称血浆凝血活酶前质，PTA)缺乏症。在先天性出血性疾病中以血友病最为常见，尤其是血友病甲约占85%。
疾病鉴别：	小儿血友病容易与哪些疾病混淆？　　本病需注意与vWD相鉴别，后者因vWF质或量的异常引起血小板功能障碍，可借助于阿司匹林耐量试验，血小板对瑞斯托霉素的诱导无凝集反应及vWF因子抗原（vWF∶Ag）测定等鉴别， 1ml正常血浆所含的凝血因子的总量被定义为1个单位的因子，用活性的百分数表示因子的水平，即100%的水平（1U/ml）等于1ml正常血浆中因子的活性，根据FⅧ或FⅨ的水平将血友病分为4型。　　1.血友病甲和血友病乙的鉴别诊断血友病甲与血友病乙的临床出血表现和家族遗传形式类似，两者APTT皆延长，难以鉴别，TGT和纠正试验可以鉴别两者，最可靠的诊断手段是FⅧ∶C测定辅以vWF∶Ag测定和FⅨ∶C测定辅以FⅨ∶Ag测定。　　2.与获得性因子缺乏症的鉴别获得性因子缺乏症常见的是获得性FⅧ缺乏症，而获得性FⅨ缺乏症少见，临床表现和血友病相似，但出血程度较重，较多发生在妊娠女性，恶性肿瘤和免疫功能异常的患者，实验室检查APTT延长，小量的正常血浆不能纠正，测定抑制物滴度可以明确诊断，但应注意的是重型血友病患者长期应用因子替代治疗，可产生因子抑制物，血友病甲发生因子抑制物的发生率远高于血友病乙的发生率，此类患者治疗非常困难，出血死亡率高。　　3.与血管性血友病的鉴别此类疾病特别应与血友病甲相鉴别，其特点是有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性遗传或隐性遗传规律，男女均可发病，出血症状类似血友病，实验室检查：出血时间延长，阿司匹林耐量试验阳性，瑞斯托霉素（Ristocetin）诱导血小板聚集，APTT延长，FⅧ∶Ag下降或正常，vWF:Ag减低或正常（如正常需进一步检查是否为变异型）。
疾病原因：	小儿血友病是由什么原因引起的？　　（一）发病原因　　血友病甲，乙均为X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病，血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或是传递者，约1/3患者无家族史，这可能是隔代遗传或基因突变所致，因子Ⅷ基因很大，长186kb，常见的突变方式是点突变，基因缺失，插入异常片段及内含子22倒位，由于因子Ⅷ基因缺陷导致血友病的发生，重型患儿中约50%发病与内含子22倒位有关。　　（二）发病机制　　FⅧ和FⅨ基因均定位于X染色体长臂末端，因此血友病甲和血友病乙都是X染色体连锁的遗传性疾病，根据血友病的遗传规律可以有以下4种情况：　　1.男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。　　2.女性携带者与正常男性所生的男孩有50%的概率为血友病患者，所生的女孩有50%的概率是携带者。　　3.女性携带者和男性患者所生的男孩有50%的概率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50%，此种婚配情况很少见。　　4.男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例，因子（vWF）以非共价键的形式相结合形成复合物，其中Ⅷ∶C只占复合物的1%，因子Ⅷ是一种水溶性糖蛋白，可被Xa或凝血酶激活为Ⅷa，内源性凝血系统中，在Ca2 及磷脂存在的条件下，Ⅷa以辅酶的形式参与因子Ⅸa对因子X的激活，使因子X被因子Ⅸa激活的速度大大提高，缺乏因子Ⅷ或因子Ⅸ时，凝血活酶生成减少，纤维蛋白凝块形成延迟，凝血时间延长，引起出血症状，vWF作为因子Ⅷ的载体对其起稳定作用，并参与血小板的黏附，聚集，vWF水平或功能降低时，可引起因子Ⅷ缺乏及出血倾向， Ⅷ∶C 80%由肝窦内皮细胞合成，其余由脾，肺，肾，单核巨噬细胞等合成；其活性极不稳定，在4℃贮存24h后可丧失20%，Ⅷ∶C血浆含量5μg/L，活性50%～150%，半衰期8～12h，因子Ⅸ由肝脏合成，属于依赖维生素K的凝血因子，半衰期18～24h，血浆活性80%～120%，因子Ⅺ由肝脏合成，半衰期为40～48h，4℃下稳定，故本病患儿替代治疗时输入库存血浆即可补充因子Ⅺ。
常见症状：	小儿血友病有哪些表现及如何诊断？　　1.临床表现　　（1）出血症状：为本病的主要表现，终身轻微损伤或手术后有持久出血倾向，血友病甲，乙临床表现相似，出血症状出现越早病情越重，血友病甲多在婴儿开始学爬，学走时发病，生后9个月内发病者少，偶见新生儿断脐时出血不止，轻症患儿可至成年后才发现，血友病乙重型患儿少见，轻症患儿多，多在2岁内发病，少数迟至5～6岁。　　（2）关节出血：是血友病甲患儿的特殊表现之一，约见于75%的血友病甲患者，常发生在运动及创伤后，婴儿多为踝关节受累，儿童以膝关节受累常见，出血前有轻度不适，继而关节局部红，肿，热，痛，活动受限，如出血量少，治疗及时，关节血肿可被吸收，但关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形，功能丧失。　　（3）血友病肌肉出血和血肿：以下肢，前臂，臀部多见，深部血肿有相应部位疼痛，压迫症状，如出血量多，可引起休克，贫血，黄疸及全身发热，皮下，齿龈，口腔及鼻黏膜易于受伤故为出血多发部位，但皮肤黏膜出血并非为本病的特征，皮肤瘀点，瘀斑少见，如出血发生在咽，喉易引起窒息，消化道出血，血尿亦常见，小儿血尿易误诊为“肾炎”，儿童脱牙或外科手术如拔牙，扁桃体摘除术等若不采取相应措施，会引起持久的渗血或出血，颅内出血少见，可以是自发性，但通常由外伤引起，常危及生命，对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能，血友病丙纯合子患儿有出血倾向，出血较轻，多发生在手术后或外伤后，自发性出血少见；偶有皮肤黏膜出血，青春期女性可有月经过多，出血程度与因子Ⅺ浓度无明显关系，患儿常合并因子V，因子Ⅶ等凝血因子缺乏，杂合子患儿无出血症状。　　2.血友病临床分型　　（1）重型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性<1%，多在1岁前出现自发性出血，出血部位多且严重，反复关节内或深部组织（肌肉，内脏）出血，关节畸形多见。　　（2）中间型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为1%～5%，多在1～2岁时发病，创伤后可引起大出血，关节，肌肉出血多见，但反复发作次数少，很少在未成年前出现关节畸形，自发性出血少见。　　（3）轻型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为6%～25%，多在2岁后发病，轻微损伤或手术后有出血不止，无自发性出血及关节出血。　　（4）亚临床型：因子Ⅷ或因子Ⅸ活性为26%～45%，仅在严重创伤，大手术后出血不止才发现本病，容易漏诊，根据出血症状，病史和家族史即能初步确立血友病的诊断，进一步的出，凝血方面的有关检查可以印证诊断，血友病甲，乙，丙的鉴别可用凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验的纠正试验来鉴别，如需做遗传咨询或产前诊断时，可进一步做基因分析。
需做检查：	小儿血友病应该做哪些检查？　　1.凝血时间延长激活的部分凝血活酶时间延长，凝血酶原消耗不良，凝血活酶生成试验异常，出血时间，血小板计数，凝血酶原时间均正常，当凝血酶原消耗试验，凝血活酶生成试验异常时，可用纠正试验来鉴别，在经硫酸钡吸附后的正常血浆中存有因子Ⅷ，Ⅺ而不含因子Ⅸ，在正常血清中含有因子Ⅸ和Ⅺ而不含因子Ⅷ，因此，若上述两项试验可被硫酸钡吸附后的正常血浆纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；若上述两项试验被正常血清纠正，不被吸附血浆纠正，则为血友病乙；若上述两项试验可被正常血清和吸附血浆纠正，则为血友病丙。　　2.血浆中因子Ⅶ∶C或因子Ⅸ活性测定（一期法）该方法简单而常用，也是血友病临床分型的主要依据， 3.基因诊断　　（1）DNA多态性分析：包括限制性内切酶片段长度多态性（RFLP），可变数目的串联重复序列（VNIR）和短重复序列（STR）分析，用于已获先证者且先证者的母亲是该酶切位点的杂合子的前提下，利用基因内或基因旁与血友病有关的片段长度多态性作为遗传标记，判断疾病基因是否存在，若将所有存在的RFLP进行连锁分析，则血友病家系遗传诊断的可靠性达99.9%。　　（2）致病缺陷直接检测分析：包括变性梯度凝胶电泳（DGGE）和单链构象多态性分析（SSCP），可检测点突变，多用于先证者的基因分析，其突变检出率为80%～90%。　　（3）Southern印迹法：主要检测内含子22大片段DNA倒位的基因缺陷，此缺陷多为重型患者，用于血友病家系成员的遗传咨询，根据临床需要选择影像学检查，如X线，B超，CT检查等，可发现关节畸形，内脏出血等。
疾病预防：	小儿血友病应该如何预防？　　加强血友病携带者的检测，对血友病家族中的孕妇进行产前诊断，血友病胎儿应终止妊娠，无疑会降低血友病的发病率，根据本组疾病的遗传方式，对患者的家族成员需进行筛查，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，使他们了解遗传规律，对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为血友病甲患者，可及时终止妊娠，预防出血应自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前，术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。
并发症：	小儿血友病可以并发哪些疾病？　　并发关节或内脏，肌肉出血，创伤后出血不止，可并发贫血，休克，黄疸等，关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血友病性关节炎，甚至关节畸形，功能丧失，如出血在咽喉部可并发窒息，可并发消化道出血，血尿等，颅内出血少见，对伴有剧烈头痛的血友病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。
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