微小病变型肾病(MCN)既往称为类脂性肾病,大多数病人对糖皮质激素治疗敏感。本病以光镜下肾小球基本正常,电镜下肾小球上皮足突细胞突起融合和消失,无明显系膜细胞增生、基质增宽和免疫球蛋白沉积为特点。微小病变型肾病临床常表现为肾病综合征,即有大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高脂血症等。MCN是儿童最常见的一种肾小球疾病。MCN对糖皮质激素治疗敏感,有易缓解、但易复发的倾向,本病一般预后良好,很少(<5%)发展到终末期肾衰竭。
1~6岁的儿童首先给予试验性治疗,而不行肾活检。对足量糖皮质激素不敏感的病例,尤其是成人,考虑为其他肾病时,须肾活检确诊并做出鉴别。尤其要与局灶节段硬化及膜性肾病早期相鉴别,FSGS早期,病变多局限于皮髓交界区,肾活检检查常因穿不到该部位而难以鉴别,必要时可重复进行肾活检,连续切片检查可提高诊断率。另外,诊断为MCN必须排除继发病因,要与狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病、淀粉样变及缩窄性心包炎等引起的肾脏损害相鉴别。而中老年人患者应除外淋巴瘤及其他实体肿瘤,在部分病例中MCN甚至是淋巴瘤最早出现的信号,应注意鉴别。
MCN可分为原发性和继发性两类,原发性病因未明。继发性病因包括有药物相关性:非甾体类消炎药、抗生素(利福平、氨苄西林、头孢克肟等)、干扰素,金、锂制剂,甲巯咪唑、依那普利等;感染相关性;HIV、格林-巴(Guillain-Barre)综合征、梅毒、寄生虫(如血吸虫)等;肿瘤相关性;霍奇金病、非霍金奇病、实体瘤、嗜酸细胞性淋巴瘤(kumara病);过敏相关性:食物、花粉、尘土、昆虫叮咬等;家族性微小病变型肾病;仅有少数家族聚集的报道,致病基因尚未明确。
1.水肿
明显水肿常为起病首要表现,患儿多为颜面水肿,成人则下肢水肿明显,阴囊水肿、胸腔积水、腹水现象也常见。出现大量腹水或肺水肿时,病人可出现呼吸困难和呼吸窘迫等症状。
2.蛋白尿
大量蛋白尿,常可为高选择性蛋白尿,以白蛋白为主,尿蛋白每天可多达10g以上。
3.低蛋白血症
血浆白蛋白常明显下降,个别病人(常见儿童)可达10g/L以下,低蛋白血症与蛋白丢失量密切相关。
4.高血脂
MCN病人可出现脂质代谢紊乱,血浆胆固醇及三酰甘油明显升高,血清可呈乳糜色,伴随高脂血症的病人往往有脂质尿。
5.血压改变
明显的低蛋白血症、有效循环血容量降低的病人可出现直立性低血压、脉搏细弱等,同时,部分病人可出现暂时性高血压。
6.血尿
约20%病人可出现镜下血尿。
7.肾脏功能改变
病人肾功能多正常,少数病人因水肿明显时可伴有肾前性氮质血症,个别病人无明显诱因可出现较严重的急性肾衰竭,称之为特发性急性肾衰竭。
实验室检查异常,主要原因是由于尿中大量的蛋白丢失及蛋白丢失后的代偿所致,也是并发症如高凝状态继发于丢失后的代偿机制。
1.低蛋白血症 本病患者血浆白蛋白通常低于25g/L。少数可达10g/L以下,当血浆白蛋白降到20g/L以下时,水肿更明显。血浆白蛋白的浓度是肝脏合成白蛋白与白蛋白代谢以及从胃肠道中丢失量取得平衡的结果。MCN白蛋白滤出量增加,推测白蛋白漏出后,被近端肾小管重吸收、代谢。正常情况下作为肝窦状隙胶体渗透压和黏滞度下降的反应,肝脏合成白蛋白的量可增加300%,大概12g/d,而患者白蛋白的代谢率增加,绝对代谢率却是下降的。不过,肝脏合成白蛋白的速度赶不上从尿中丢失的蛋白量加上肾脏对白蛋白的代谢量之和。部分是因为蛋白的摄入量不足。
血清蛋白电泳可见α2及β球蛋白增加,α1球蛋白多正常或增高。γ球蛋白降低或取决于原发病。免疫球蛋白IgG、IgA水平明显下降,IgM、IgE变化不大或增加。补体C3、C1q、C8可下降;纤维蛋白原、第Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子增加,可能与肝内合成增高有关。抗凝血酶Ⅲ(肝素相关因子)下降,可能因尿中排出增加所致。蛋白C及蛋白S水平正常或增高,但活性下降,此与形成高凝状态有关。第Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ Ⅱ因子下降。纤溶酶原、抗纤溶酶及α1抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)主要反应肾小球通透性,不一定反应肾小球内凝血。转运蛋白的变化:尿中微量金属结合蛋白——铜蓝蛋白、铁蛋白从尿中丢失,使血中携带重要金属离子(铁、铜、锌)的蛋白下降,血铜和铁浓度下降。红细胞内铁含量的减少,产生缺铁性小细胞低色素贫血。2/3的循环锌与白蛋白结合,故低白蛋白血症以及从尿中丢失锌,会导致血浆锌含量降低。血锌的减少,妨碍生长,导致免疫功能不全和伤口愈合延迟。与重要内分泌激素(甲状腺素、内皮素、前列腺素)相结合的蛋白及活性25-羟维生素D3(25-OH维生素D3)结合蛋白下降。
2.蛋白尿 尿液检查,可用试纸法检测粗略估计尿蛋白的量:+相当于30mg/dl,( )相当于100mg/dl,( )相当于300ml/dl,( )相当于1000mg/dl。有人用IgG(分子量为170kD)和铁蛋白(分子量为88kD)清除比率来判断其选择性。比率<0 1="">0.2,说明肾小球的分子屏障损害明显,导致大分子的蛋白漏出。高度选择性蛋白尿是儿童MCN的特征。成人患者与其他类型的NS有重叠现象,其价值不及儿童。近年来的工作证实,蛋白选择性并不具有肯定的临床价值,对治疗的反应以及对预后的判断并无指导意义,故临床上已少用。对于肾小球通透性来说,虽然尿中的视黄醛结合蛋白和β2微球蛋白无特异性,但在对激素抵抗的NS中,尿中这两种蛋白的排出量较对激素敏感的NS为高。尿中这两种蛋白排出量的增多,是近端小管受损害的标志,提示显著的肾实质损伤,从而对激素不敏感。23%的儿童MCN会出现镜下血尿。
近年来对蛋白尿,特别是持续性大量蛋白尿能加重肾损害已成共识,可是其致病机制长期未明。既往多强调其加重肾小球高滤过,促进肾小球硬化。目前的研究却表明,它主要通过造成肾小管-间质病变,加速肾损害进展。近端肾小管上皮细胞能通过胞饮或配受体结合途径,将肾小球滤过的多种蛋白重吸收入胞内。补体成分进入胞内后被氨激活,产生C3a、C5a及C5b-9。C3a及C5a系趋化因子,C5b-9能嵌入胞膜,刺激近端肾小管上皮细胞释放炎症介质白细胞介素-1及肿瘤坏死因子 -α,并合成细胞外基质纤连蛋白,从而引起肾小管-间质损害。滤过的胰岛素样生长因子-1能通过受体介导途径进入近端肾小管上皮细胞,然后刺激其合成细胞外基质成分胶原Ⅰ及Ⅳ,损害肾小管-间质。与白蛋白结合的脂肪酸滤过后能被近端肾小管上皮细胞重吸收,其后脂质将重新释出胞外,发挥趋化因子作用,损害肾小管-间质。滤过的转铁蛋白-铁复合物在近端肾小管酸性环境中释放出铁,2价铁离子能使过氧化氢还原生成羟自由基,致脂质过氧化反应,损伤肾小管-间质。在近端肾小管上皮细胞的细胞器及胞浆被重吸收的蛋白高度填充后,近端肾小管上皮细胞被活化,进而释放多种炎症介质,如通过核因子κB生成单核细胞趋蛋白、内皮素,活化的细胞产生整合素αVβ5以及骨胶蛋白等。这些因子刺激近端肾小管上皮细胞合成基质,发挥趋化因子和黏附因子作用,加重肾小管-间质损伤。而且大量滤过蛋白被重吸收后,胞内溶酶体就将释放多种酶来降解这些蛋白,此过程可能损伤近端肾小管上皮细胞本身,造成细胞破坏及基底膜断裂,进而使肾小管腔及细胞内容物外渗,引起间质炎症反应。各种减少尿蛋白的措施都将延缓肾损害进展,保护肾功能。
3.高脂血症和脂尿 MCN复发期可出现高脂血症。病情缓解并停用激素后,高脂血症仍可持续一段时间。血脂可发生一系列紊乱(表4)。尿中丢失高密度脂蛋白和性质未明物质以及肝脏门静脉胶体渗透压下降,使肝脏合成β脂蛋白增多,导致高脂血症。MCN总是伴有高胆固醇血症。血浆白蛋白明显降低时,才会出现高脂血症。肾病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和级低密度脂蛋白(VLDL)的增高,有时中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常,但其所含有的脂类及载脂蛋白成分也不正常。或由于产生脂尿而降低卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性,使HDLs成熟障碍。溶血性卵磷脂一般结合在白蛋白上,抑制 LCAT。尿中也丢失LCAT,这样,LCAT活性降低。使HDLs酯化、转移胆固醇减少,游离胆固醇增多,使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL比率下降。LDL和VLDL中脂化和非脂化的胆固醇含量增多。胆固醇合成增加。胆固醇血浆浓度与白蛋白及渗透压成反比,与肾脏白蛋白的除率成正相关。胆固醇生物合成过程中的限速酶-羟甲基戊二酰COA合成酶被诱导。输注白蛋白和葡聚糖能一过性增加渗透压,降低胆固醇水平。MCN缓解时,胆固醇逐渐正常。并不是所有的患者均有高三酰甘油血症。载脂蛋白蛋白A、B和E的合成增加。实验性肾病中,这些载脂蛋白的mRNA含量增加。乳糜微粒和VLDL中三酰甘油与白蛋白的比率增高。外周组织对乳糜微粒、VLDLs、IDLs和LDLs的清除率下降,VLDLs转化为LDLs发生障碍。由于抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的减少,脂蛋白脂酶活性下降。
脂尿时尿中出现双折光脂肪体,可能系含有胆固醇成分的上皮细胞或脂肪管型。
4.其他 水潴留会造成血钠浓度降低。长期限钠或获得性肾上腺功能不全也会导致血钠浓度降低。高脂血症会造成假性低钠血症,应用新的实验方法后,由于高脂血症所造成的假性低钠血症已不多见。由于血小板能在体外释放钾离子,所以,血小板增多时也会造成假性高钾血症。由于甲状旁腺功能亢进和骨病,有些患者离子 钙浓度与低白蛋白血症不成比例。转运25(OH)维生素D3浓度可正常,也可下降。MCN骨病发生与否,与维生素D3-甲状旁腺(PTH)轴、发病年龄、病程长短、复发频率及使用激素有关。成人NS患者血浆甲状腺结合蛋白(FBG)、甲状腺素(thyroixine,T4)、三碘甲酰原氨酸(T3)、促甲状腺激素(FSH)一般是正常的。儿童患者较成人丢失更多的TBG和T3,血浆TBG和T4浓度降低,TSH浓度升高,但并不发生甲状腺功能减退。有 1/3的儿童会出现一过性血尿素氮、肌酐升高。血管内容量的减少,可造成血细胞比容上升。白细胞及分类正常。血小板轻度增高。肾小球滤过率(GFR)轻度下降,一般较正常下降20%~30%。
肾活检:
1.光镜 光镜下肾小球很少有形态学改变。毛细血管腔可扩大,但无细胞增生。反复发作病例可有系膜细胞及基质的轻度增加,偶见个别废用的肾小球,但不伴明显的肾小管萎缩,间质或血管改变不明显。肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴,近曲小管上皮细胞可见空泡样改变。
2.电镜 电镜下脏层广泛上皮细胞肿胀,足突失去原有的散在栅形,融合成片状,滤孔闭塞,伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形态、蛋白吸收滴及溶酶体增加。这些改变并非本病所特有,且缓解期可以完全恢复正常。研究证实,皮细胞足突消失或突融合,是本病惟一的肾小球病理改变,这种改变是蛋白质大量滤出造成的。如给动物注射大量能通过基底膜的蛋白质,也可产生相同的足突改变。其他类型的肾脏疾病如有大量蛋白尿同样可见足突消失。
3.免疫荧光 免疫荧光检查多为阴性,偶见IgG和(或)IgM、IgA、C3沉着。多见于少数系膜扩张,而临床表明为激素依赖型的患者。
本病预防的关键是加强锻炼,增强体质,提高机体免疫力,儿童要注意减少去公共场所,避免交叉感染。如有感染要及时选用有效的、敏感的且肾毒性小的抗生素治疗,如有明显感染灶要抓紧去除,以免感染扩散。同时,要避免接触各类有毒有害物品,减少变态反应性疾病的发生。已患病人应积极治疗原发病,控制并发症的发生和发展,对已出现的并发症要积极治疗,力争使病情逆转或减缓发展。
长期的低蛋白血症,患者多出现营养不良、继发感染等;高凝状态可导致血栓形成;不适宜的利尿和禁盐可出现低钠或低钾血症。
1.感染 在抗生素问世之前,感染是本病特别是小儿患者的常见死因,病原菌主要为肺炎双球菌、溶血性链球菌等引起腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等,也可引起泌尿系统感染。尤其是在接受肾上腺皮质激素和(或)免疫抑制药治疗者,常加重细菌感染,对病毒感染的敏感性亦增加,如对疱疹病毒、麻疹病毒易感。本病易于发生感染的机制:①尿中丢失大量IgG;②免疫异常:本病可出现体液免疫及细胞免疫功能的异常,淋巴细胞合成IgG下降,T细胞介导IgM转化合成IgG 下降,B因子(补体替代途径成分)的缺乏伴有免疫调理作用异常,T细胞活性受抑制;③营养不良;④低转铁蛋白及低锌血症:有试验证明转铁蛋白携带锌对于淋巴细胞的功能有重要作用,低锌血症可引起锌依赖胸腺激素产生不充分,均可致机体抵抗力下降。
2.血栓、栓塞性合并症 动脉和静脉血栓形成常见于肾病综合征患者,如肺动脉血栓栓塞及血栓形成、周围动脉和静脉血栓形成。肾静脉血栓大多数为亚临床型,但也可发生严重的蛋白尿、血尿甚至肾功能衰竭。股动脉血栓栓塞是本症的急症状态之一,如不及时溶栓治疗,可导致肢端坏死。此症的发生与低容量血液浓缩、血黏度增加、强利尿药及长期应用大量糖皮质激素等加重了高凝状态有关。
3.高脂血症 长期高脂血症,特别是LDH升高而HDL降低。可能会引起冠心病及动脉硬化。研究证实系膜细胞上存在低密度脂蛋白受体,低密度脂蛋白受体可引起系膜细胞增生和系膜基质增加,从而加重肾小球进行性硬化。
4.肾功能损伤
(1)急性肾功能损伤:本症患者出现严重血容量下降时临床表现出少尿、无尿、尿钠减少、四肢厥冷、血压下降、脉压小、血细胞比容上升等急性肾功能衰竭的特征,此属肾前性少尿,易于用血浆或血浆蛋白纠正。
有时在有大量蛋白尿而无血容量减少的患者,也可以发生急性肾功能衰竭,与肾小球滤过率显著下降、间质水肿压迫肾小管、蛋白尿管型阻塞肾小管等因素有关。
(2)肾小管功能损害:引起肾病综合征的基础疾病均可出现肾小管的损伤,大量尿蛋白致肾小管萎缩和间质纤维化,尤以近曲小管功能障碍为主,表现为低钾血症、肾性糖尿、氨基酸尿、酸中毒等。