甲状腺激素抵抗综合征(Thyroid hormone resistance syndrome,SRTH)也称甲状腺激素不应症或甲状腺激素不敏感综合征(thyroid hormone insensitivity syndrome,THIS),由Refetoff在1967年首次报道。本病以家族性发病为多见,也有少数为散发病例,约占1/3。大都在儿童和青少年发病,年龄最小的为新生儿,男女性别均可患病。临床表现血清游离T4 (FT4)和游离T3 (FT3)持续升高,同时促甲状腺激素(TSH)正常,病人没有药物、非甲状腺疾病和甲状腺激素转运异常的影响。
鉴别诊断应排除Graves病、结节性甲肿伴甲亢、遗传性和获得性甲状腺结合球蛋白增多症、垂体瘤TSH分泌异常综合征、克汀病或某些 Pendred综合征等。其他还必须证明没有T4向T3转化障碍,因为一些非甲状腺疾病病态综合征患者的T4向T3转换减少,使血清TT4或者FT4升高,但T3是低下的,一些药物也会产生这种情况。也有报道家族性遗传性血清白蛋白和T4结合升高,导致T4升高但T3正常。罕见的还有内源性产生血清T4 或T3抗体,干扰T4或T3测定,引起T4或T3假性升高。
1.甲亢 一般甲亢时T3、T4、FT3、FT4、rT3均有升高,而TSH常降低,而甲状腺激素不应症患者的TSH值多明显升高。
2.垂体性甲亢 垂体瘤性甲亢是垂体瘤分泌TSH增多并伴有临床甲亢表现。分泌TSH增多的垂体性甲亢,其TSH可不受T3及T4的反馈性抑制,也不受TRH兴奋作用的调节,多为自主性调节与分泌,故脑CT扫描及MRI蝶鞍检查均可发现垂体瘤或微腺瘤,而一般甲亢属自身免疫性疾病,可以鉴别诊断。
3.遗传性或获得性甲状腺结合蛋白增多症 甲状腺结合蛋白有甲状腺结合球蛋白(TBG)、甲状腺结合前白蛋白(TBPA)及白蛋白,其中以TBC结合最多,TBG水平升高,多有T3、T4升高,而FT3、FT4值正常。
4.甲状腺肿-耳聋综合征(pendred syndrome) 本病具有三大特征即家族性甲状腺肿、先天性神经性耳聋及高氯酸盐释放试验阳性,属常染色体隐性遗传性疾病,主要缺陷是甲状腺中过氧化酶缺乏和减少,造成甲状腺激素合成不足,发生代偿性甲状腺肿,甲状腺功能可为正常,其吸131Ⅰ试验可有中度亢进表现,与甲状腺激素不应症有区别,可以鉴别诊断。
5.克汀病(呆小病) 与地方性甲状腺肿和缺碘有关,地方性甲状腺肿发病越多、病情越重,呆小病发病也越多,属常见病。由于防治措施得力,目前发病率大为减少。呆小病是由于妊娠期中胎儿胚胎期和出生后碘缺乏与甲状腺功能低下所造成的胎儿及婴幼儿大脑中枢系统发育分化障碍与呆小病,这与甲状腺激素不应症较少见,无流行等可以鉴别诊断。
甲状腺激素不应症与其他疾病的鉴别诊断主要靠分子生物学技术,从分子生物学水平上证实甲状腺激素受体、受体后及其基因结构异常与缺陷,证实它是一种典型的受体病为最重要。
如果用分子生物学方法证明甲状腺激素受体基因有突变或甲状腺激素受体亲和力下降,则更有利于本病的诊断。分子生物学方法发现甲状腺激素受体突变有利产前诊断和家庭咨询,尤其是对家庭中有生长和(或)智力障碍成员的咨询。
SRTH的确切病因不清楚,绝大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变。最常见的是甲状腺激素受体基因核苷酸发生变化或者缺失,使甲状腺激素受体的氨基酸顺序发生变化,导致受体结构和功能的变化,对甲状腺激素发生抵抗或不敏感。其次为甲状腺激素受体数目减少,导致甲状腺激素作用减弱。还有甲状腺激素受体后作用发生障碍,也可引起SRTH。
本病多发生于青少年及儿童,男女发病比率为1.2∶1,根据其发病及临床表现可分为3种类型。
1.全身性甲状腺激素不应症 垂体与周围组织均受累,本型又可分为甲状腺功能代偿性正常型及甲状腺功能减退症型。
(1) 代偿性正常型:多为家族性发病,少数为散发者,本型发病多较轻。家系调查多为非近亲婚配,属常染色体显性遗传。本型患者的垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感程度较轻,甲状腺功能状态表现被高T3、T4代偿,可维持正常的状态,无甲亢临床表现,智力正常,无耳聋,无骨骺愈合发育延迟,但可有不同程度的甲状腺肿及骨化中心延迟表现,其血中甲状腺激素浓度(T3、T4、FT3、FT4)均有升高,TSH值升高或正常,TSH不受高T3及T4的抑制。
(2) 甲状腺功能减退型:本型特点为血中甲状腺激素水平升高,而临床表现甲减,多属常染色体隐性遗传。本型可表现为智力差,发育落后,可有骨成熟落后表现,有点彩样骨骼,骨龄落后,还可有翼状肩胛、脊柱畸形、鸡胸、鸟样颜面、舟状颅及第四掌骨变短等异常表现。有些患者尚可发生先天性聋哑、少动、缄默及眼球震颤等异常。查体可有甲状腺肿,血中T3、T4、FT3及FT4水平升高,TSH分泌不受T3抑制,TSH对TRH反应增强。本型甲减与呆小病及黏液性水肿表现有区别。
2.选择性垂体对甲状腺激素不应症 本型特点为垂体多有受累,对甲状腺激素不反应,而其余外周组织均不受累,可对甲状腺激素反应正常,其临床表现有甲亢,但TSH水平亦高于正常,而又无垂体分泌TSH瘤的存在。本型又可分为以下2型。
(1) 自主型:根据TSH对TRH及T3、T4的反应性,本型TSH升高,垂体TSH对TRH无明显反应,高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌,地塞米松也只轻微降低TSH分泌,故称自主型,但无垂体瘤存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现,但无神经性耳聋,骨骺可愈合延迟,还可无身材矮小,智力差,计算力差及其他骨发育异常。
(2)部分型:临床表现可同自主型,但又不及自主型明显,临床表现可有甲亢,且TSH升高,垂体TSH对TRH、T3有反应性,但其反应性又可部分被T3及T4所抑制。本型还可有胱氨酸尿症。
3. 选择性外周组织对甲状腺激素不应症 本型特点为周围组织对甲状腺激素不反应或不敏感,而垂体多无受累,对甲状腺激素正常反应。临床表现甲状腺肿大,无聋哑及骨骺变化,虽甲状腺激素正常及 TSH正常,但临床有甲状腺功能低下表现,心动过缓,水肿、乏力、腹胀及便秘等异常,本型患者给予较大剂量的甲状腺制剂后可获病情缓解,因为其甲状腺功能及TSH正常水平,因此临床上对本型患者常常漏诊或误诊。
实验室检查:
1986年用分子生物学方法克隆出核T3受体 (TRs),此后有关TRs的研究迅速进展,并对发病机制作出进一步解释。本病与TRs缺陷有关,其缺陷表现形式有多样,并推测本病可能存在着两种 TRs,其中异常的受体可抑制核T3受体复合物与染色质DNA的合成。患者淋巴细胞结合甲状腺激素的Ta值正常,但结合容量下降,提示家族性生化缺陷可能是TRs蛋白的缺乏。有些患者不存在淋巴细胞或成纤维细胞。TRs的异常,但不排除本病患者的其他靶腺组织,如垂体、肝、肾、心、皮肤等有TRs的缺陷。还有可能是缺陷不在受体水平,而是在受体后水平。目前研究已进入了基因水平,其发病机制与分子缺陷和突变本质有关,如全身性甲状腺激素不应症发病较多,此型患者的受体基因改变出现在TRβ上,尚未发现TRα基因异常,说明一条等位基因的点突变就可引起本病。目前认为本病多因TRs基因表达的多方面失调所致,它是发生在受体分子水平上,并且是一种典型的受体疾病。因此,实验室检查对本病的诊断相当重要,并要求有分子生物学实验室条件。
1.放免检测甲状腺功能 T3、T4、FT3、FT4、TSH、TBG、TRH兴奋试验等。T3、T4可结构正常,有免疫活性,其值常常超过正常3倍多。
2.PBI值升高,BMR正常,过氯酸盐试验阴性,131Ⅰ吸碘率正常或升高。
3.血中LATS阴性,TGA(-)、TMA(-)。
4.染色体测定可发现异常。
5.DNA、核T3受体(TRs)、基因TRβ、TRα检测,TRβ基因发生点突变,碱基替换多出现在TRβ的T3结合区的中部及羟基端,即外显子6、7、8上,导致受体与T3亲和力下降。少数患者属常染色体隐性遗传者,基因分析发现TRβ基因大片缺失,出现受体DNA结合区及T3结合区上,病人均为纯合子,而仅有一条TRβ等位基因缺失的杂合子家族成员不发病。
其他辅助检查:
1.X线骨骺检查 多有骨骺发育延迟,点彩状骨骺和其他骨骺畸形。
2.甲状腺B超检查 了解甲状腺肿大程度,有无结节等。
3.其他测定 如尿胱氨酸测定,5’-脱碘酶等生化检测等。
本病属常染色体显性遗传,对于育龄妇女有家族史者应进行教育,最好是计划生育或节育。对娩出过染色体病患儿的经产妇及反复发生自然流产和死产的孕妇施行宫内诊断;注意环境保护,加强职业性防护监测(见、辐射遗传学);开展遗传咨询、积极推行优生法,做好婚姻和生育的医药遗传指导,避免,提倡适龄生育和计划生育等。
甲状腺激素不应症是遗传性受体疾病,尚无特效治疗方法,由于其临床分类不同,治疗反应多不一致,大多数临床学家普遍认为垂体性甲状腺激素不应症的疗效较好而部分靶组织对甲状腺激素不应症的治疗较困难,且甲状腺激素抵抗综合征早期诊断多有困难,故对新生儿有家族史者应进行全面检查,尤其是对智力低下聋哑和体型异常的患者更应注意。