继发性铁粒幼细胞性贫血是由多种药物、毒物及某些疾病抑制血红素的合成而导致本病。特征为骨髓中出现大量环状铁粒幼红细胞,红细胞无效生成,组织铁储量过多和外周血呈小细胞低色素性贫血。本病分为获得性和遗传性,还有维生素B6反应性贫血。获得性又分为原发性和继发性。铁利用不良,血红素合成障碍和红细胞无效生成是本病发病的主要环节。与血红素合成有关的各种酶和辅酶的缺乏,活性减低和活性受阻是本病的发病机理。
(一)发病原因
主要病因:①药物,如结核药、氯霉素;②有害物质,如酒清,重金属铅、铜、锌等。
能够引起本病的疾病有造血系统疾病:如溶血性贫血、恶性贫血及其他巨幼细胞贫血、真性红细胞增多症、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、红白血病等;恶性肿瘤:如恶性淋巴瘤、前列腺癌等;炎症疾病:类风湿性关节炎、结节性多动脉炎及感染等;其它,如低体温、黏液性水肿、甲状腺功能亢进、尿毒症、红细胞生成性及迟发性卟啉病等。
(二)发病机制
这些药物都是PLP的拮抗物。氯霉素、硫唑嘌呤、氮芥、苯丙酸氮芥能抑制骨髓细胞的RNA合成,更重要的是抑制线粒体的蛋白质,包括某些细胞色素和细胞色素氧化酶的合成。用氯霉素后铁螯合酶和ALA合成酶活力减低,可能与线粒体中的细胞色素的损害相关,可抑制吡哆醇转变为PLP,可以抑制ALA脱水酶,血红素合成酶及抑制粪卟啉原Ⅲ转变为原卟啉Ⅲ,因而在慢性铅中毒时可发生铁粒幼细胞贫血。完全胃肠外营养而未补充铜可致铜缺乏。此时可因血浆铜蓝蛋白(亚铁氧化酶)缺乏,导致肠内铁吸收和转运,从单核巨噬细胞和肝细胞到血浆转铁蛋白出现障碍。而原卟啉,甘氨酸和ALA的产生及血红素合成酶的活性并不减少,红细胞线粒体内出现铁代谢障碍由于细胞色素氧化酶减少,使三价铁还原为二价铁减少。肠道细胞含酮酶(如细胞色酶)的减少还可能有其他方式干扰造血并导致粒细胞减少。
锌可诱发产生肠道蛋白金属硫蛋白,后者有与铜结合的优势,能阻止铜的吸收和促进排泄,继发铜缺乏而致病。
另外还有一些疾病也可伴发铁粒幼细胞贫血,如造血系统疾病、恶性肿瘤、炎症性疾病、低体温等,机制未明。
主要表现为贫血由药物引起的贫血可相当严重,甚至需要输血。但停药或(和)用吡哆醇后症状迅速改善。慢性酒精中毒者停止饮酒后贫血也能逐渐减轻。铜缺乏的贫血常较明显,血红蛋白有降至30~40g/L者,且进行性加重。医源性的长期补锌可使体内锌超过正常2~3倍,造成明显的铁粒幼细胞贫血,应引起医生警惕。补充铜或停用锌后可逐渐恢复。极罕见的病例用某种药物后出现本病,而停用可疑药物后病情仍进展,有人认为所患的是原发性铁粒幼细胞贫血而非药物性。
根据本病的特点,一般不难做出铁粒幼细胞贫血的诊断。
1.外周血 贫血的程度差别很大,血红蛋白减低大多较明显。低色素性贫血的特征很明显。平均红细胞体积(MCV)大多降低,少数正常,个别增高。血涂片红细胞形态常呈双向,即可见形态正常和不正常的两类细胞。红细胞明显大小不均;异形、靶形、椭圆形和点彩红细胞增多。网织红细胞正常,偶见增高。白细胞及血小板数正常。红细胞的渗透脆性呈明显不一致性,可增高亦可降低。
2.骨髓中红系细胞过度增生 铁染色显示含铁血黄素显著增多,铁粒幼细胞增至80%~90%,并可见到约10%~40%的环形铁粒幼细胞,后者大多为中晚幼红细胞。血涂片中亦可发现铁粒幼细胞。偶尔出现巨幼样红细胞,可能为伴有叶酸缺乏。
3.血清铁大多增高,铁饱和度常显著增加,铁动力学研究通常显示血浆铁清除率加快,为正常的1/4~1/2;铁利用率减低,约为正常的1/5~1/3。肝活检显示铁质沉积,不输血者之肝脏也可有同样的改变,常伴无症状的细小结节状肝硬化,与遗传性血色病的肝脏病变很相似。
4.红细胞内FEP减少或在正常下限,红细胞内FEC大多正常。吡哆醇治疗无效的病例,FEC可很高,而FEP显著减少。
5.用51Cr测出的红细胞生存时间正常或稍缩短,红细胞平均寿命40~100天。
6尿中黄尿酸(4,8-二羟基喹林甲酸)和(或)犬尿喹啉酸的排泄增加,表示色氨酸的代谢异常。
积极治疗原发病,避免或减少抗结核及氯霉素药物,避免接触有害物质。继发性铁粒幼细胞性贫血是继发于某些药物或化学毒物治疗(如抗痨药、氯酶素、烷化剂等抗癌药及铅、酒精等)及某些疾病(如骨髓增殖性疾病及肿瘤、骨髓增生异常综合征慢性感染)后,环状铁粒幼红细胞数量、贫血、铁的负荷较轻,一旦停药脱离化学毒物或控制原发病,使用维生素B6,症状可消失。原发性铁粒幼细胞性贫血病因不明,因而治疗效果往往不理想。遗传性铁粒幼细胞性贫血比较少见,最常见的为伴性染色体遗传。多数男性发病,发病年龄较早,发病机理不一,部分对维生素B6治疗有效,另一部分维生素B6治疗无效。
并发症: 可因铁大量沉积而合并血色病、糖尿病、肝硬化心肌病等;可因并发感染而致死;可并发消化道泌尿道等出血;重症可并发心力衰竭、肝功不全等。