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`*`疾病内容：	<p>　　白血病(Leukemia)是造血干细胞增殖分化异常而引起的恶性增殖性疾病。儿童白血病是小儿恶性肿瘤中最多见的一种，是5岁以上小儿死亡的主要原因之一。急性白血病每年发病率约占人口的5/10万。北京地区约占2.8/10万。国内外一些资料表明，白血病的发生率有逐年增多的趋势。</p><p> </p>
疾病鉴别：	<p>　　须与类白血病反应、再生障碍性贫血、传染性单核细胞增多症、骨髓增生异常综合征(MDS)、其他恶性肿瘤(如神经母细胞瘤等)、骨髓外造血反应(雅克什贫血、骨髓纤维化及大理石骨病等)鉴别。临床上出现典型的症状、体征、外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞≥30%，此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期症状、体征并不典型，外周血不见原幼细胞，此时诊断有一定难度，应与下列疾病进行鉴别诊断。</p><p>　　1.类白血病反应外周血白细胞增多、显著增多和(或)出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高。淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加，但出现幼稚淋巴细胞。一般而言，去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应，难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别。</p><p>　　2.再生障碍性贫血本病临床有贫血、出血、发热、全血象降低，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始、幼稚细胞比例增高现象。</p><p>　　3.恶性组织细胞病本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热，贫血，出血，肝、脾和淋巴结肿大，以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现Hb和BPC下降，白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞，按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断，有时骨髓及淋巴结等活检可以提供一定证据。</p><p>　　4.传染性单核细胞增多症本症为EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大;血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主，且变异淋巴细胞常达10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测EBV特异性抗体如EBV-VCA-IgM等可确诊。</p><p>　　5.骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴结肿大，少数病例还有骨痛。MDS不仅应与急性白血病相鉴别，而且有20%～30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血，红系如比例过高(>60%)或过低(<5%)，出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变，但是原始细胞(或原单+幼单)的比例<30%，因而不能诊为急性白血病。国外有人提出ANLL的诊断步骤进行临床考虑，其中包括与MDS的鉴别诊断。</p>
疾病原因：	<p></p><p>(一)发病原因</p><p>至今仍不完全清楚，部分病人可能与下列因素有关：</p><p>1.遗传因素</p><p>某些先天性疾病易并发白血病，如先天性愚型，Bloom综合征，Fanconi贫血，Ataxia telangiectasis约10%～50%可并发急性白血病，同卵孪生儿中的一个如发生白血病，另一个发生白血病的可能性为1/4。</p><p>2.电离辐射因素</p><p>1945年日本广岛，长崎两地原子弹爆炸后接触射线的幸存者白血病发生率高于其他地区5倍，无论是全身或局部大剂量照射均可增加发生白血病的危险性，其潜伏期为2～16年，尤其是照射后5～10年是最危险时期，与照射剂量有关，与年龄无关，母亲接受放射治疗和小儿在宫内时接受X线诊断可能对胎儿有一定影响，有报告儿童白血病的病因可直接追溯父亲受辐射影响，据认为父亲的泌尿生殖器官和精子受到辐射的损害，有可能导致下一代的癌变。</p><p>3.化学因素</p><p>已知一些化学致癌物质能引起肿瘤，如苯及其衍生物，药物中有环磷酰胺，氯霉素，保泰松等可增加并发白血病的危险性，现有数篇报告乙双吗啉引致继发白血病，此外有些农药，亚硝胺类，砷剂，含铅的油漆，焊料等对成年男性的精子有影响，并可遗传给下代，有报告父亲吸烟的孩子比双亲均不吸烟的孩子患白血病，淋巴瘤等的危险性高20%。</p><p>4.病毒因素</p><p>病毒对某些动物的致癌作用及致白血病作用已得到证实，在人类已证实，成人T细胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴细胞白血病，在小儿白血病尚未证实有特异病毒感染所致，已知儿童Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关，总之，白血病的造血干细胞紊乱病因是多因素的，有外因有内因，内外因相互作用，外因有理化，病毒等，内因有染色体改变，DNA修复异常，免疫功能失衡等，尽管在先天性综合征中白血病发生率增高，但多数白血病可能是后天获得性的，有关白血病的确切病因，人们还在不断努力探索研究中。</p><p>(二)发病机制</p><p>1.发病机制目前研究结果认为白血病发病机制与下列机制有关：</p><p>(1)造血干细胞增殖调节异常：白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例，无调控制约关系，细胞增殖不稳定，释放无规律，急性白血病细胞集落仅生成较小的丛，而且对CSF反应异常，已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。</p><p>(2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍：急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积，它们不能分化成熟为正常细胞，某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化，如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等，促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。</p><p>(3)癌基因活化：近年来通过分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因有着密切的关系，几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达，急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高，急性髓性白血病N-ras活性明显增高，早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等，癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上，一个核苷酸发生突变，使相应一个氨基酸发生变化)，扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝，结果基因产物增加，导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上，使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。</p><p>2.分类和分型</p><p>(1)按白血病细胞分化程度及病理分类： ①急性白血病：小儿期多见，自然病程约半年， ②慢性白血病：小儿期少见，自然病程>1年。</p><p>(2)按细胞克隆起源分类： ①急性淋巴细胞白血病(急淋，ALL)， ②急性非淋巴细胞白血病(急非淋，ANLL)或称急性髓性白血病(AML)， ③特殊类型白血病：嗜酸性粒细胞白血病，嗜碱性粒细胞白血病，组织嗜碱细胞(肥大细胞白血病)，多毛细胞白血病，淋巴瘤白血病，浆细胞白血病，杂合型白血病，难分型(未分化型)白血病等。</p><p>(3)按FAB(法，美，英协作组)分型： ①ALL：L1，L2，L3型： A.L1型：以小原淋巴细胞为主(>75%)细胞直径<12µm，核圆形，核仁不明显，核染色质较粗，胞浆较少， B.L2型：大原淋巴细胞较L1多(>25%)，细胞直径>12µm，核形不规整，可有折叠，核仁大而明显，核染色质疏松，胞浆丰富， C.L3型：以有空泡的大原淋巴细胞为主，细胞大小一致，核染色质呈细点状，核型较规则，核仁1个或多个，明显，胞浆常呈蜂窝状，似Burkitt淋巴瘤细胞， ②ANLL：ML～M7型： A.原粒细胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒细胞≥90，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见， B.原粒细胞白血病部分分化型(M2)：又分为M2a：原粒细胞30%～90%，单核细胞<20%，早幼粒细胞以下阶段>10%;M2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁，有明显核浆发育不平衡)>30%， C.颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4)：骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30 %，依颗粒大小又分为：粗颗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)， D.粒-单核细胞白血病(M4)：又分为四亚型：M4a：原粒及早幼粒细胞增生为主，原，幼单核细胞及单核细胞>20%;M4b：原，幼单核细胞增生为主，原粒及早幼粒细胞>20%;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞>30%;M4EO：除上述特点外，有嗜酸颗粒粗大，着色较深的嗜酸粒细胞，占30%～50%， E.单核细胞白血病(M5)：又分为未分化型(M54)：骨髓中原单核细胞≥80%;部分分化型(M5b)：骨髓中原单核细胞<80%，原单及幼单核细胞>30%， F.红白血病(M6)：骨髓中红系细胞≥50%，常有形态异常，非红系原始细胞>30%， G.巨核细胞白血病(M7)：骨髓中原巨核细胞≥30%，原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实，注：ML～M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞，即作非红系细胞计数。</p><p>(4)按白血病细胞免疫学分型：ALL根据起源的细胞不同分为二大类，即非T细胞型和T细胞型，非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源，也称为B系ALL，根据白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。</p><p>ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚，尚需累积更多的资料进行研究探索，对于形态学难以确定类型的急性白血病，免疫表型的检测可以提供鉴别依据。</p><p>(5)细胞遗传学分型：ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变，其数目的改变有以下5种类型：①数目大于50个的为高数超二倍体，多发生于CDL0( )的B系ALL，一般预后较好;②数目为47～49个的为低数超二倍体，预后次之;③假二倍体，数目虽为46个，但有结构异常，如易位，多见于pre-B-ALL，预后不好;④二倍体，目前的检查方法没有发现结构异常，T-ALL多见此型;⑤亚二倍体，有的为近单倍体，ALL此型很少，预后很差。</p><p>染色体结构改变以易位最多，有随机和非随机易位，特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系，T-ALL：t(10;14)，t(11;14)，t(8;14)，t(1;14)，inv(14)，B-ALL：t(8;14)，t(8;22)，t(2;8)，t(11;14)，t(9;22)t(7;12)，dic(9;12)，Pre-B-ALL：t(1;19)，t(9;22)，C-ALL：t(9;22)，6q，t/del(12p)。</p><p>染色体易位是预后不良的因素，ALL若有t(9;22)，t(8;14)，t(4;11)则预后差，t(4;11)多出现于婴儿白血病，其中包括ALL和AML的M4型或杂合型白血病。</p><p>ANLL的染色体改变与许多临床特征有关，ML：t(9;22)，inv(3)，M2：t(8;21)，t(9;22)，t(6;9)，t/del(12)，M3：t(15;17)，M4：t(8;21)，5q inv(3)，t/del(11)，M4E0：inv(16)，del(16)，M5a：t(11q)，M5b：t(3;16)，M6：t(3;5)，M7：inv(3)。</p><p>(6)按临床分型：ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)，评分标准见表4，<3分为标危，>3分为高危。</p><p>(7)MIC分型：国际上将急性白血病的形态学分型，免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型，这样能更准确地反映白血病的生物学特性，指导临床诊治。</p><p></p>
常见症状：	<p>　　白血病由于恶性细胞克隆无节制地不断增殖，结果引起骨髓衰竭和全身组织器官受浸润，由此产生了临床一系列的症状和体征。目前认为造成骨髓衰竭的原因一是由于大量增殖细胞在空间上挤占了骨髓腔，二是由于白血病细胞能产生一些体液抑制因子，如酸性同种铁蛋白(isoferritin)等抑制正常造血细胞的增殖。白血病患者常见临床特征见表5。</p><p></p><p>　　1.起病小儿急性白血病半数以上病例急性发病，初期主要表现为贫血、出血、发热、感染等症状，病程拖延后器官受浸润的症状体征越来越明显。少数病儿缓慢起病，表现为乏力、纳差、精神不振，面色苍白日趋明显，并出现轻微出血现象，此时多能确诊。</p><p>　　2.贫血贫血出现早且进行性加重，多为正细胞正色素性，表现为进行性皮肤黏膜苍白、易倦、虚弱、活动后气促等，年长儿可诉头昏、头痛、心悸、耳鸣。贫血主要由于红细胞生成受抑，此外骨髓内红细胞无效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。</p><p>　　3.出血大部分急白病儿有不同程度的出血，症状以鼻出血、牙龈出血及皮肤紫癜最常见。轻者仅见下肢少量瘀点、瘀斑和少量鼻出血;重者可见全身广泛出血，皮肤大片瘀斑、鼻出血、牙龈出血、尿血等，呼吸、消化道出血和颅内出血常可致命。通常AML较ALL出血为重，尤其是M3的治疗初期易并发弥散性血管内凝血而致命。血小板的质和量的改变是出血的重要原因，肝脏受浸润后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛细血管受损后通透性增加均可加重出血。</p><p>　　4.白血病细胞浸润特征白血病细胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通过血液循环几乎可以浸润全身所有的组织器官, 表现可有骨痛，关节痛，肝、脾、淋巴结肿大，皮肤黏膜浸润，神经系统浸润，睾丸浸润及其他系统、器官的浸润等。</p><p>　　淋巴结及肝脾肿大是病儿常见的就诊原因之一，淋巴结从黄豆、花生米大到鸽蛋大小不等，圆而饱满，质韧无触痛，常见于颈部、腋下及腹股沟部，深部淋巴结肿大可引起邻近组织器官的受压症状，如纵隔淋巴结肿大可压迫上腔静脉引起“上腔静脉综合征”。不同类型的白血病肝脾受浸润的程度不同，通常ALL较ANLL显著。在ALL中又以T细胞性急淋(T-ALL)及成熟B细胞急淋(B-ALL)更明显。肝脾淋巴结肿大的程度表明机体的肿瘤负荷量，是临床用以判别复发危险度的指标，但是随着近年早期强烈化疗的实施，其预后价值已明显降低，只是在化疗的敏感度观察上是一种方便的指标。</p><p>　　中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病(TL)可发生于发病的初期或复发时。CNSL以浸润软脑膜为主，临床出现颅内压增高、脑神经受损和脑脊液改变，重者可有意识改变或抽搐、瘫痪等。睾丸受损主要表现为无痛性、硬性结节状肿大。髓外白血病防治的成败，决定整个治疗计划的成败，应高度重视。</p><p>　　骨和关节疼痛是白血病细胞浸润骨膜、关节及骨皮质所致。小儿以四肢长骨及其关节受累为主，常易误诊为风湿、类风湿性关节炎等病。此外心、肾、肺、胸膜、皮肤黏膜等都可侵犯，但是不同类型的白血病表现有所不同，如急性单核细胞白血病常有齿龈增生、出血和溃疡;急性粒细胞白血病易见到眼眶周围的绿色瘤，先天性白血病常有无色，青灰或紫红色的白血病浸润结节。有人统计了急性白血病患儿常见症状及其发生率，具体见表6。</p><p></p><p>　　5.发热与感染 ALL患儿发病时发热较ANLL患儿多见，急性白血病本身多不发热或仅有低热，凡热度>38.5℃以上者应高度疑有感染。热型多为不规则，热度高低不等，随感染部位及程度而异，常见的有呼吸道、消化道、皮肤、肛周、软组织、泌尿道等。由于患者特异及非特异免疫功能均降低，感染易扩散为败血症。病原体可为细菌、病毒、真菌、结核杆菌等，但常见的仍以大肠埃希杆菌、沙门菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等居多，有报告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趋势。</p><p>　　诊断主要根据临床表现、血象和骨髓象检查。</p><p>　　小儿急性白血病有时首发症状类似类风湿性关节炎、心包炎、脑膜炎、脑神经麻痹、胃肠道出血、上腔静脉压迫综合征等表现。临床医师须对此提高警惕，增强识别能力，避免贻误诊断。</p>
需做检查：	<p>　　1.血象急白患儿血象通常表现为血小板计数(BPC)降低、血红蛋白(Hb)降低，贫血一般为正细胞正色素性。白细胞总数高低不一，白细胞计数(WBC)约半数以上增高，余可正常或降低。白细胞升高者外周血中易见到白血病细胞，是诊断白血病的有力证据。白细胞降低者血中不易见到白血病细胞，又称为非白血性白血病(aleukemic leukemia)。血小板常减少。有报告1024例ALL患儿的血象如下：</p><p>　　(1)白细胞：<10 109="" l="" 34="" 10="" 24="" 109="" l="" 25="" 25="" 49="" 109="" l="" 22="">50×109/L者占19%。</p><p>　　(2)Hb水平：<70g l="" 44="" 70="" 110g="" l="" 43="">110g/L占14%。</p><p>　　(3)BPC：≤20×109/L占29%，(20～49)×109/L占23%，(50～99)×109/L占20%，≥100×109/L占29%。</p><p>　　2.骨髓象初诊急白患儿的骨髓象绝大部分增生明显活跃或极度活跃，少数病例显示增生低下称为低增生性白血病，后者预后较佳。至今为止骨髓象仍是诊断急白的最确切依据，其中原始加幼稚细胞的比例≥30%方可诊断，ANLL还要去掉红系再计算这个比例。由于骨髓中正常造血细胞的分化成熟障碍，代之而起的是大量停滞于某个阶段的白血病细胞，因之出现成熟过程中的一至多个阶段缺如，称为“裂孔”现象。AML中尤其是原幼粒细胞中，常可见到棒状的Auer小体，在与ALL的鉴别中有一定价值。近年发现3，3-二基联苯胺染色的AML细胞中可见到棒状或纺锤形phi小体，50%以上的急粒中可检出，有助于鉴别诊断。</p><p>　　3.糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GCR)测定几乎所有ALL的诱导缓解治疗均采用了糖皮质激素，但是治疗结果并不一致，研究发现白血病细胞膜上的GCR数与其对糖皮质激素的敏感度有很大关系，也与预后有很大关系。常用的方法有受体放射配基结合分析法等。</p><p>　　4.其他白血病的免疫学、细胞化学、细胞遗传学检查前已述及，透射电镜等的使用可帮助诊断M7和急性未分化性白血病，末端脱氧核苷酸转移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT)在B-ALL和AML中明显减低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明显增高，因而有一定鉴别意义。 X线表现：急白的X线多为非特异性，胸片常有肺门淋巴结肿大，白血病浸润肺时可见斑状影。T-ALL常有纵隔肿块影。骨X线常显示骨质疏松和脱钙，有时有局灶性溶骨和层状骨膜反应征，长骨干骨骺端出现密度降低的横纹带称为白血病线。</p>
疾病预防：	<p>　　1.避免接触有害因素孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。</p><p>　　2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。</p><p>　　3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。</p>
并发症：	<p>　　1.贫血和出血贫血进行性加重，可出现心悸、耳鸣。可发生不同程度的出血，皮下血肿;眼底视网膜出血，导致视力减退;消化道和泌尿道出血;颅内出血时颅内压增高，表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。可发生溶血，可并发DIC等。</p><p>　　2.感染常并发感染，易扩散为败血症;常见的感染部位有呼吸系统、皮肤疖肿、肠道炎症，肛周炎等, 可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等。</p><p>　　3.白血病细胞浸润可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润，肝脾、淋巴结肿大;上腔静脉综合征;关节肿痛，使行动受碍;中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等;两侧腮腺无痛性增大;睾丸白血病;肾脏明显肿大;皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。</p>
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