该病病因复杂，一般认为与感染、药物、雌激素以及其他疾病有关。
1.链球菌感染
某些患者可发生在上呼吸道感染、咽峡炎和急性扁桃体炎之后。
2.结核菌感染
越来越多的证据说明该病与结核感染有密切关系。国内统计同时合并结核菌感染，或有陈旧性结核病灶，或结素试验阳性者，占60%以上，认为该病是机体对结核菌或其毒素的过敏现象。
3.药物
某些药物尤其是溴剂、磺胺药以及口服避孕药，是该病最常见的致病原因。
4.该病是一种由许多原因引起的皮肤变态反应，真正的发病机制还不清楚。有人认为该病是一种血管对微生物或其他抗原的迟发性变态反应。
5. 其他疾病
其他如自身免疫病、溃疡性结肠炎、结节病等均可伴有结节性红斑。此外，急性、慢性白血病，也可伴发该病。
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