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  (一)发病原因

  能引起不同程度肝损害的药物有数百种,其中以作用于中枢神经系统的药物如氯丙嗪、安定等,化学疗法药物如磺胺类、异烟肼、利福平、对氨基水杨酸等,抗生素如四环素、红霉素等,解热镇痛药如吲哚美辛、保泰松、对乙酰氨基酚、水杨酸类等,抗癌药如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶等较为常见;其他如睾酮类,雌激素类,某些黄体酮避孕药,口服降糖剂甲苯磺丁脲等,抗甲状腺药,以及某些中药如黄药子、苍耳子等也可造成药物性肝损害。

  (二)发病机制

  药物对肝脏的损害可分为两大类:

  1.药物对肝脏的中毒性损害 此类与剂量呈正相关,潜伏期短,可直接造成肝细胞损害,导致肝细胞坏死。

  2.对药物的过敏反应引起的肝损害 某些药物可引起速发型或迟发型过敏反应,其过敏性肝损害又可分为“淤胆型”肝炎和“肝炎型”肝炎,其对肝脏损害的程度与摄入药量无关,潜伏期多数较长或不定,事前不能预测。此类有遗传倾向,可能由于遗传性酶缺陷的结果。

  有关肝损害的机制概述如下:

  (1)某些药物损害肝细胞的亚微结构如内质网、线粒体和溶酶体等细胞器。由于粗面内质网及线粒体的损伤,导致脂肪代谢障碍,造成肝脂肪性变及由于肝细胞膜、线粒体及溶酶体的损伤导致肝细胞坏死。

  (2)药物的毒性代谢产物与肝细胞的大分子结合造成肝细胞坏死:如异烟肼在体内经过乙酰化后,分解成异烟酸和乙酰肼,后者与肝细胞内大分子共价结合造成肝细胞坏死。苯巴比妥、利福平等药酶诱导剂使乙酰肼产生增多,从而增加异烟肼对肝脏的毒性。使用药酶抑制药(如对氨基水杨酸)时,则药物性肝病的发生率降低。

  (3)在分子水平上干扰肝脏代谢,如甲睾类同化激素、雌性激素等可造成肝内淤胆。

  (4)药物作为半抗原,造成过敏反应。药物或其代谢物在体内与肝特异蛋白质结合成为抗原,使人体产生抗体,引起过敏反应,造成肝细胞损害;如有大量免疫复合物在肝组织内沉着,可造成重症肝炎。例如红霉素诱发的过敏反应,可发生“淤胆型”肝炎。

  3.药物性肝损害的程度差别很大,其临床病理分型如下:

  (1)急性型:

  ①肝细胞型:

  A.肝炎型:很多药物可引起肝实质细胞损害,其病理变化轻重不一,与病毒性肝炎的病理改变不易区别:轻者呈点状或灶性坏死,重者可呈急性或亚急性重型肝炎病理表现。见于异烟肼、氟烷和对乙酰氨基酚等药物引起。

  B.脂肪肝型:肝细胞脂肪性变,同时还可有坏死、炎症和淤胆。大量静脉滴注四环素、门冬酰胺酶等药物可导致此型。

  ②肝内淤胆型:

  A.单纯淤胆型:病理变化主要为肝小叶中心区的肝内淤胆,一般无肝实质细胞损伤,亦无炎症反应。见于睾酮的衍生物,以甲睾酮所致的黄疸为多。口服避孕药亦可出现黄疸。

  B.淤胆伴炎症:病理变化为毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积,在小叶中心区更为显著,伴有汇管区炎性细胞浸润及坏死。引起此型的药物多为含有卤素的环状化合物,如氯丙嗪等。

  ③混合型:不少药物所致的肝损害不易明确分类。病理改变以肝实质损害为主,有灶性、中央区、甚至带状或大片坏死等,有时可伴有轻度淤胆。

  (2)慢性型:

  ①慢性肝炎型:有些药物可引起慢性活动性肝炎,其病理变化与自身免疫性活动性肝炎相似,包括肝小叶周围碎片状坏死,汇管区和肝小叶炎性细胞浸润,小叶界板破坏,纤维组织增生等。若并发桥状坏死,可进一步发展为多小叶性亚急性重型肝炎的改变。见于异烟肼、磺胺、氟烷、丙硫氧嘧啶等药物引起。

  ②肝硬化:甲氨蝶呤、无机砷剂、门冬酰胺酶等,可发生肝细胞脂肪变性、肝纤维化或小结节性肝硬化的病理改变。

  ③慢性淤胆型:肝脏病理显示毛细胆管内胆栓,肝细胞和星状细胞内胆色素沉着,小胆管增生和假小胆管形成。

  ④其他:长期口服避孕药可引起肝脏局灶性结节增生性改变,导致良性肝腺瘤;睾酮衍生物可导致良性和恶性肝肿瘤;保泰松、苯妥英钠等可引起肝脏肉芽肿;有些药物可引起肝内静脉闭塞及肝静脉血栓形成。

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