1.急性阑尾炎 急性阑尾炎有发热、右下腹痛等症状，与本病相似，但对抗生素治疗效果好，而本病对糖皮质激素治疗反应良好。活组织检查可以帮助诊断。
2.急性出血性肠炎 二者都有腹痛、腹泻、便血和局部压痛。但克罗恩病多为慢性型，经常反复，急性出血性肠炎极少复发。另外，X线及内镜检查结果也不相同。
3.溃疡性结肠炎 多数呈弥漫性侵犯结肠和直肠，为肠黏膜的浅层炎症，罕见有增殖性变化，肠壁肥厚、狭窄、瘘管形成及肛门病变少见。对不典型病例，二者较难鉴别，偶尔两病也可同时存在。
4.缺血性肠炎 发病年龄约80%在50岁以上，既往有心血管病史，起病突然，病情发展快，常形成缩窄。受累的肠段多为脾曲、横结肠与降结肠，钡灌肠检查常可见有“拇指纹征”。
5.肠结核 在临床症状、好发部位上与克罗恩病相似。肠结核的典型X线征象是可以见到与肠管长轴成直角的环状或带状溃疡和由于溃疡周围瘢痕形成的特征性狭窄，无卵石征及跳跃区。鉴别困难者可试行抗结核治疗观察。
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