斯沃(利奈唑胺片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

斯沃

【通用名称】

利奈唑胺片

【英文名称】

Linezolid Tablets

【主要成份】

本品主要成份：利奈唑胺。

【性状及剂型】

片剂

【适应症】

本品用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染(见【注意事项】、【儿童用量】、【用法用量】和【临床研究】)。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症(见【临床研究】)。院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[MDRSP]*)引起的院内获得性肺炎。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP]*引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见警告)。* 对多药耐药的肺炎链球菌[MDRSP]是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括 :青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异?f唑/甲氧苄氨嘧啶。

【规格】

600mg×10片/盒。

【用法用量】

和【临床研究】)。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症(见【临床研究】)。院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[MDRSP]*)引起的院内获得性肺炎。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP]*引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见警告)。* 对多药耐药的肺炎链球菌[MDRSP]是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括 :青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异?f唑/甲氧苄氨嘧啶。

【不良反应】

对2046例患者的应用表明，有2.8％～l1.0％出现腹泻，0.5％～11.3％感觉头痛，3.4％～9.6％感到恶心。另外，还有口腔念珠菌﹑阴道念珠菌感染，低血压﹑消化不良﹑局部腹痛﹑瘙痒和舌变色等。

【禁忌】

本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者。单胺氧化酶抑制剂正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如:苯乙肼﹑异卡波肼)的患者，或两周内曾经使用过这类药物的患者不应使用利奈唑胺。引起血压升高的潜在相互作用除非能够对于患者可能出现的血压升高进行监测，否则利奈唑胺不应用于高血压未控制的患者﹑嗜铬细胞瘤﹑甲状腺机能亢进的患者和/或使用以下任何药物的患者:直接或间接拟交感神经药物(如伪麻黄碱)，血管加压药物(如:肾上腺素﹑去甲肾上腺素)，多巴胺类药物(如:多巴胺﹑多巴酚丁胺)(见【注意事项】﹑【药物相互

【注意事项】

、【儿童用量】、【用法用量】和【临床研究】)。耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症(见【临床研究】)。院内获得性肺炎，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[MDRSP]*)引起的院内获得性肺炎。复杂性皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)或化脓性链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染。社区获得性肺炎，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[MDRSP]*引起的社区获得性肺炎，包括伴发的菌血症，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌株)引起的社区获得性肺炎。为减少细菌耐药的发生，保持利奈唑胺及其他抗菌药物的疗效，利奈唑胺应仅用于治疗或预防确诊或高度怀疑敏感菌所致感染。如可获得细菌培养和药物敏感性结果，应当考虑据此选择或调整抗菌治疗。如缺乏这些资料，当地的流行病学和药物敏感性状况可能有助于经验性治疗的选择。利奈唑胺不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或疑诊合并革兰阴性菌感染，立即开始针对性的抗革兰阴性菌治疗十分重要(见警告)。* 对多药耐药的肺炎链球菌[MDRSP]是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括 :青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和磺胺甲基异?f唑/甲氧苄氨嘧啶。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相似。利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女。尚未在妊娠妇女中进行充分的﹑严格对照的临床研究。只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才建议妊娠妇女使用。

【儿童用药】

利奈唑胺用于治疗儿童患者下列感染时的安全性和有效性已得到以下研究的证实，包括在成年人中进行的充分的﹑严格对照的临床研究﹑儿童患者的药代动力学研究资料以及在0-11岁革兰阳性菌感染的儿童中进行的阳性药物对照的临床研究(见【适应症】﹑【用法用量】和【临床研究】) ：1. 院内感染的肺炎。2. 复杂性皮肤和皮肤软组织感染。3. 社区获得性肺炎(还有一个8个月至12岁患者参加的非对照研究的证据支持)。4. 对万古霉菌耐药的屎肠球菌感染。一个在5-7岁儿童患者中进行的阳性对照研究证实了利奈唑胺对下列感染的安全性和有

【老人用药】

在III期对照研究中，2046例患者接受了利奈唑胺治疗，其中589(29%)例为65岁或以上的患者;253例(12%)患者年龄大于等于75岁。未见利奈唑胺在这些患者与年轻患者之间有安全性和有效性的差异。

【药物相互作用】

)单胺氧化酶抑制作用:利奈唑胺为一可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂。所以，利奈唑胺与类肾上腺素能和5-羟色胺类药物有潜在的相互作用。肾上腺素能类药物:有些患者接受利奈唑胺可能使非直接作用的拟交感神经药物、血管加压药或多巴胺类药物的加压作用可逆性地增加。已对其与常用的药物如苯丙醇胺和伪麻黄碱的作用进行了研究。肾上腺素能类药物，如多巴胺或肾上腺素的起始剂量应减小，并逐步调整至可起理想药效的水平。5-羟色胺类药物:在Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的临床研究中，未见利奈唑胺与5-羟色胺类药物合用引起5-羟色胺综合征的报道。利奈唑胺合用.-羟色胺类药物，包括抗抑郁药，如:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，有5-羟色胺综合征的自发性报告。接受利奈唑胺治疗的患者如同时服用5-羟色胺类药物应当按照一般注意事项中的要求进行严密监测。强CYP450诱导剂:在一项健康志愿者中的研究，利福平和口服利奈唑胺合用导致利奈唑胺的Cmax降低21%，AUC0-12降低32%。这一相互作用的临床意义不明。其它肝酶强诱导剂(如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥)，可能引起相似或稍轻的变化(见[药理毒理]、[药物相互作用])。药物与实验室检查的相互影响没有关于本品可干扰实验室检查的报道。

【药物过量】

在过量事件中，建议应用支持疗法，维持肾小球的滤过。血液透析能加速利奈唑胺的清除。在I期临床研究中，给予利奈唑胺3小时后，通过3小时的血液透析，30%剂量的药物被清除。尚无腹膜透析或血液滤过清除利奈唑胺的资料。当分别给予3000mg/kg/天和2000mg/kg/天的利奈唑胺时，动物急性中毒的临床症状为大鼠活动力下降和运动失调，狗出现呕吐和颤抖。

【药理毒理】

在未成年和成年的大鼠和狗中，利奈唑胺的毒性靶器官相似。对骨髓抑制的作用与时间和剂量相关，动物研究中表现为骨髓细胞减少血细胞生成减少、脾脏和肝脏的髓外血细胞生成减少，以及外周血红细胞、白细胞和血小板水平下降。胸腺、淋巴结和脾脏出现淋巴组织缺失。总之，淋巴组织的征象与可能观察到的食欲减少、体重减轻和抑制体重增加相关。口服给予大鼠利奈唑胺连续6个月，80mg/kg/天剂量组雄性动物可见坐骨神经出现不可逆的、轻微到轻度的轴变性；该剂量组在3个月中期尸检时也发现1只雄性动物出现坐骨神经轻微变性。对灌流固定组织进行敏感的形态学评估以研究视神经退变的证据。在给药6个月后，2只雄性大鼠可见轻微到中度的视神经退变，但由于该异常发现为急性改变，且分布不对称，因此其与药物的直接相关性尚不明确。显微检查发现的这种神经退变与老年大鼠自发性单侧视神经退变相似，可能是常见背景性改变的加剧。上述作用剂量与一些人类受试者中观察到的作用剂量相当。对血象和淋巴系统的作用虽然在某些研究的恢复期内未能完全恢复，但是是可逆的。致癌性、遗传毒性、生殖毒性致癌性未进行动物的终生生存研究以评估利奈唑胺的潜在致癌性。遗传毒性利奈唑胺对基因突变试验（Ames细菌回复突变试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验）、体外非常规DNA合成(UDS)试验、体外人淋巴细胞的染色体缺陷分析和小鼠的体内微核试验均未发现其致畸和致突变的潜在可能。生殖毒性利奈唑胺不影响成年雌性大鼠的生殖力或生育行为。当对成年雄性大鼠以≥50mg/kg/天的剂量给药时（根据AUC推算．该剂量相当于或大于人类的给药剂量），能可逆性地降低雄性大鼠的生殖力和生育行为。对生殖功能的可逆作用是通过改变精子的生成而介导的。受影响的精细胞包含形态和定向异常的线粒体，并且是没有活力的。观察到的附睾中上皮细胞的肥大和增生，与生殖力的降低有关。狗中未见相似的附睾变化。未成年雄性大鼠在它们性发育的绝大部分时期给予利奈唑胺（50mg/kg/天，从出生的第7-36天；lOOmg/kg/天从出生的37～55天，按平均的AUC推算，相当于人类3个月至11岁的儿童给药剂量的1.7倍），发现可轻度降低性成熟雄性大鼠的生殖力。在对受孕和新生儿早期（相当于受孕第6天至产后第5天）、新生儿期（产后5至21天）、或未成年期（产后22天至35天）的药物暴露观察中，未观察到较短治疗期对生育力的影响。大鼠在出生22天至35天给药，观察到可逆的精子活动力降低和精子形态的改变。妊娠致畸作用，妊娠分类C:根据AUC推算，小鼠、大鼠或家兔分别在利奈唑胺的暴露量相当于预期人体暴露量的6.5倍（小鼠）、或相当（大鼠）或0.06倍（家兔）时，未见致畸作用。但是可见胚胎与胎仔毒性（见非致畸作用）。在妊娠妇女中尚未进行充分的和严格对照的研究。仅在用药益处大于对胎儿潜在的风险时，利奈唑胺才能用于妊娠妇女。非致畸作用在小鼠中，仅在导致母体毒性（临床症状和体重增量降低）的剂量下才发现胚胎和胎仔毒性。在剂量为450mg/kg/天（根据AUC推算，相当于估测的人体暴露水平的6.5倍）时，可见着床后胚胎死亡增加，包括整窝丢失、胎仔体重降低、肋软骨融合的发生率增加。在大鼠中，在剂量为15和50mg/kg/天（根据AUC推算，暴露水平约分别相当于估测的人体暴露量的0.22倍）时可见轻度胎仔毒性。出现的影响包括胎仔体重降低、胸骨骨化程度降低，后者是经常伴随胎仔体重降低发生的现象。在剂量为50mg/kg/天时，可见轻微母体毒性，表现为体重增量减少。在家兔中，只有在给药剂量为15mg/kg/天（按AUC推算，相当于估测的人体暴露量的0.06倍）、出现母体毒性时（出现临床体征、体重增量减少与摄食量降低），才出现胎仔体重降低。在妊娠至哺乳期间给予雌性大鼠以50mg/kg/天（以AUC计算，相当于人用剂量），产后1-4天存活的幼仔数减少。存活的雌性或雄性幼仔至性成熟时交配，可见未着床胚胎数的增加。哺乳期妇女利奈唑胺及其代谢产物可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与母体血浆相似。尚不清楚利奈唑胺是否经人乳汁分泌。因为很多药物可经人乳汁分泌，因此哺乳期妇女服用利奈唑胺时应慎重。利奈唑胺属于新一类的合成抗生素-嗯唑烷酮类抗生素，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。利奈唑胺的体外抗菌谱还包括一些革兰阴性菌和厌氧菌。利奈唑胺通过与其他抗菌药物不同的作用机制抑制细菌的蛋白质合成，因此利奈唑胺与其他类别的抗菌药物间不太可能具有交叉耐药性。利奈唑胺与细菌50S亚基的23S核糖体RNA上的位点结合，从而阻止形成功能性70S始动复合物，后者为细菌转译过程中非常重要的组成部分。时间一杀菌曲线研究的结果表明利奈唑胺为肠球菌和葡萄球菌的抑菌剂。利奈唑胺为大多数链球菌菌株的杀菌剂。在临床研究中，6例感染屎肠球菌的患者中发生了对利奈唑胺的耐药（4例利奈唑胺的用药剂量为200mgq12h，低于推荐剂量；2例为600mgq12h）。在一项同情性应用项目中，8例屎肠球菌感染患者和1例粪肠球菌感染患者中，发生了对利奈唑胺的耐药。所有患者均带有未移除的假体装置或未引流的脓肿。在体外，利奈唑胺耐药的发生率为1x10-9到lx10-11。体外研究显示23SrRNA的点突变与利奈唑胺耐药性产生有关。临床用药过程中，对万古霉素耐药的屎肠球菌对利奈唑胺产生耐药的报告曾有发表。在一项报告中，有万古霉素与利奈唑胺耐药的屎肠球菌医院内传播的情况。另有一项在利奈唑胺的临床用药过程中发生了（甲氧西林耐药）金黄色葡萄球菌耐药的报告。这些微生物对利奈唑胺的耐药与其23SrRNA中的点突变（2576位鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代）有关。当在医院中发现对抗生素耐药的微生物时，加强感染控制十分重要。未见链球菌对利奈唑胺耐药的报告，包括肺炎链球菌。体外研究显示利奈唑胺与万古霉素、庆大霉素、利福平、亚胺培南-西司他汀、氨曲南、氨苄西林或链霉素具有相加作用或无关。体外试验和临床应用结果均表明，本品对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：需氧的和兼性的革兰阳性致病菌：屎肠球菌（仅指万古霉素耐药的菌株）金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）无乳链球菌肺炎链球菌（包括对多药耐药的菌株[MDRSP]）化脓性链球菌下列菌株中至少90%的菌株体外最低抑菌浓度(MIC)低于或等于利奈唑胺的敏感范围，该数据仅为体外研究资料，其临床意义尚不明确，尚未通过充分的及严格对照的临床研究证实利奈唑胺临床上用于治疗由这些微生物引起的感染的安全性和有效性。需氧的和兼性的革兰阳性致病菌粪肠球菌（包括万古霉素耐药的菌株）屎肠球菌（万古霉素敏感的菌株）表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的菌株）溶血葡萄球菌草绿色链球菌需氧的和兼性的革兰阴性致病菌多杀巴斯德菌

【药代动力学】

成人单次或多次口服和静注利奈唑胺后的平均药代动力学参数见表17。利奈唑胺600mg，每12小时口服一次达稳态后，利奈唑胺的血浆浓度见图1。吸收：口服给药后，利奈唑胺吸收快速而完全。给药后约1-2小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%。所以，利奈唑胺口服或静脉给药无需调整剂量。利奈唑胺的给药无须考虑进食的时间。当利奈唑胺与高脂食物同时服用时，达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度约下降17%。然而总的暴露量指标AUC0-∞值在两种情况下是相似的。分布：动物与人的药代动力学研究均证明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%且为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40-50L。在研究利奈唑胺多次给药的I期临床研究中，对有限例数的健康受试者的多种体液中的利奈唑胺浓度进行了测定。利奈唑胺在唾液与血浆中的比率为1.2比1；在汗液与血浆中的比率为0.55比1。代谢：利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物(A)和羟乙基氨基乙酸代谢物(B)。在体外，推测代谢产物A是通过一个酶途径形成，而代谢产物B通过非酶介导的化学氧化机制形成。体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导。但是，利奈唑胺的代谢途径仍没有完全明确。排泄：非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的65%。稳态时，约有30%的药物以利奈唑胺的形式、40%以代谢产物B的形式、10%以代谢产物A的形式随尿排泄。利奈唑胺的肾脏清除率低（平均为40ml/min），提示有肾小管网的重吸收。事实上，粪便中无利奈唑胺，大约有6%和3%的药物分别以代谢产物B和A的形式出现在粪便中。随着利奈唑胺剂量的增加，可观察到利奈唑胺轻微的非线性清除，表现为在高浓度时利奈唑胺的肾清除率和非肾清除率降低。然而，清除率的变化很小，不足以影响利奈唑胺的表观消除半衰期。特殊人群老年人：利奈唑胺的药物代谢动力学性质在老年患者（≥65岁）中无显著改变。所以，在老年患者中无需剂量调整。儿童：在刚出生至17岁的儿童患者（含早产儿及足月出生的新生儿）、12-17岁的健康青少年以及出生后1周至12岁的儿童患者中都进行了利奈唑胺单剂量静脉给药的药代动力学研究。表18对受试的儿童患者及健康成人志愿者单剂量静脉给药后利奈唑胺的药代动力学参数进行了小结。与儿童患者的年龄无关，利奈唑胺的Cmax和分布容积(Vss)在各年龄层的儿童患者中相似。然而，利奈唑胺的清除率在各年龄层的儿童患者中有所不同。除了出生不到一周的早产儿，年龄最小的儿童组（即出生一周后至11岁），其清除速率最快，导致与成人相比单剂量给药后全身药物暴露量(AUC)降低和半衰期缩短。随着儿童患者年龄的增加，利奈唑胺的清除率逐渐降低。青少年患者的清除率与成年人的相似。与成年人相比，清除率与全身药物暴露量(AUC)在所有不同年龄层的儿童患者中存在更大的个体差异。新生儿至11岁的儿童患者每8小时给药一次的日平均AUC值与青少年和成年患者每12小时给药一次的日平均AUC值相似。因而，11岁及小于11岁儿童患者的给药剂量应为lOmg/kg，每8小时一次。12岁及其以上的儿童患者给药剂量为600mg每12小时一次（见【用法用量】）。性别：女性与男性相比，利奈唑胺分布容积较小。女性的血浆浓度高于男性，部分由体重差异引起。口服给药600mg后，女性的平均清除率约较男性低38%。然而，平均表观清除速率常数和半衰期未见明显的性别差异。因此，女性的药物暴露量不会明显地超过己知可耐受的水平。故无须针对性别进行剂量调整。肾功能不全：不同程度的肾功能不全患者，其原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变。肾功能不全患者，二种主要代谢产物可能产生蓄积，且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加（见表19）。尚未在严重肾功能不全患者中，对上述两种代谢产物蓄积的临床意义进行研究。无论肾功能如何，患者都能获得相似的利奈唑胺血浆药物浓度，因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除。尚没有腹膜透析影响利奈唑胺药代动力学特性的资料。利奈唑胺给药后3小时开始透析，在大约3小时的透析期内约30%的药物剂量可清除。因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。肝功能不全：对7位轻至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分级A或B）的研究表明，利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料，无须对轻至中度肝功能不全患者调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价利奈唑胺的药代动力学特性。

【贮藏】

密封干燥处

【包装】

600mg×10片/盒。

【有效期】

24个月

【批准文号】

H20090516

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Pfizer Pharmaceuticals LLC