芮达(帕利哌酮缓释片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

芮达

【通用名称】

帕利哌酮缓释片

【主要成份】

主要成份帕利哌酮。

【性状及剂型】

片剂

【适应症】

本品适用于帕利哌酮缓释片，精神分裂症急性期的治疗。

【规格】

9mg，7片/盒。

【用法用量】

1. 推荐剂量。本品推荐剂量为6 mg，1日1次，早上服用。起始剂量不需要进行滴定。虽然没有系统性地确立6 mg以上剂量是否具有其他益处，但一般的趋势是，较高剂量具有较大的疗效，但必须权衡，因为不良反应随剂量增加也会相应增多。因此，某些患者可能从最高12 mg/天的较高剂量中获益，而某些患者服用3 mg/天的较低剂量已经足够。仅在经过临床评价后方可将剂量增加到6 mg/天以上，而且间隔时间通常应大于5天。当提示需要增加剂量时，推荐采用每次3 mg/天的增量增加，推荐的最大剂量是12 mg/天。2. 用药说明。可在进食或不进食的情况下服用本品。用于确立本品安全性和有效性的临床试验均在未考虑食物摄入影响的患者中进行。本品必须在液体帮助下整片吞服，不应咀嚼，掰开或压碎片剂。该药包含在一个不可吸收的包衣中，该包衣设计用于以一种可控制的速率释放药物。片剂包衣以及不可溶解的核心成分均会从体内排出，患者如果偶尔观察到粪便中出现某些药片状物，不必担心。与利培酮联合使用。还没有对本品和利培酮联合使用进行研究。由于帕利哌酮为利培酮的主要活性代谢物，因此应考虑到，如果将利培酮与本品同时使用，可能会出现累积帕利哌酮暴露量。3. 特殊人群剂量。(1) 肾损害患者。必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整。对于轻度肾损害的患者来说（肌酐清除率 :50 mL/min至

【不良反应】

1. 以下不良反应会在说明书的其他部分进行更为详细的讨论（参见［注意事项］）。会增高痴呆相关精神疾病老年患者的死亡率。脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者。抗精神病药恶性综合征。QT间期延长。迟发性运动障碍。高血糖和糖尿病。高催乳素血症。胃肠梗阻的可能性。体位性低血压和晕厥。可能的认知和运动功能障碍。癫痫。吞咽困难。自杀。阴茎异常勃起。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。体温调节功能破坏。止吐作用。帕金森病或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高。影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症。临床试验中最常见的不良反应（在任何剂量组中，接受本品治疗受试者的报告率需达到5%或更高，至少是安慰剂组报告率的2倍）是静坐不能和锥体外系障碍。与受试者退出临床试验相关的最常见不良反应（导致本品治疗组2%的受试者退出）是中枢神经系统疾病。2. 本品的安全性评价数据来自3项安慰剂对照﹑6周﹑双盲临床试验中的1205例精神分裂症的受试者，试验中，850名受试者以固定剂量接受本品治疗，剂量范围在3mg-12mg之间，一日一次。以下所列信息来自这3项试验的汇总数据。同时包括来自长期维持治疗研究中的安慰剂对照期的其他安全信息，该类研究中，受试者接受本品的日剂量范围在3mg-15mg（n=104）。研究治疗暴露期间出现的不良事件以一般询问的方式获得，按照临床检查及术语的不同进行记录。之后，为提供有意义的不良事件发生个体比例估计，将事件按照MedDRA术语中的标准分类进行分组。本部分中显示了报告的不良反应，其中不良反应是根据可用的不良事件信息综合评价，认为与本品使用具有合理相关性的不良事件（不良药物反应）。在个体病例中，通常无法确切地确定事件与本品的因果关系。此外，由于临床研究执行的条件存在广泛的变化，因此，某一药物临床试验中观察到的不良反应发生率也不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较，可能无法反映临床实践中观察到的发生率。不常观察到的不良反应。以下列表包含了上市前数据库（n=2720）中试验的任一阶段﹑任何时间服用本品的个体出现的所有严重的和非严重的不良反应，但不包括。(1) 认为与本品使用因果关系较远的反应。(2) 只在一位接受本品治疗的受试者中发生﹑且不具有严重的生命威胁性的反应。心脏疾病/症状：心动过缓﹑心悸。胃肠道疾病/症状：腹痛﹑舌肿。全身疾病/症状：水肿。免疫系统疾病/症状：过敏反应。血管疾病/症状：缺血。3. 因不良反应导致的研究退出。在三项安慰剂对照﹑6周固定剂量研究中，因不良反应退出研究的受试者百分比在帕利哌酮治疗组和安慰剂组分别为3%和1%。其中最常见的退出原因是神经系统疾病（帕利哌酮治疗组和安慰剂组分别为2%和0%）。4. 剂量相关性不良反应。根据来自三项安慰剂对照﹑6周固定剂量研究的汇总数据，在发生率大于2%本品治疗受试者的不良反应中，以下不良反应发生率会随着剂量增加而增高：嗜睡﹑体位性低血压﹑静坐不能﹑肌张力障碍﹑锥体外系症状﹑肌张力亢进﹑帕金森综合征和唾液分泌过多。多数不良反应发生率的增高主要见于12 mg剂量组，某些病例见于9 mg剂量组。人口统计学差异。对三项安慰剂对照﹑6周固定剂量研究中的人群亚组进行的检查并没有显示任何单独的性别或种族不同导致了安全性差异的证据;不同年龄人群之间也无差异（参见 [老年用药] ）。锥体外系症状（EPS）。肌张力障碍-抗精神病类药物共有的不良反应：在应用本品开始治疗的最初几天，某些较敏感的患者可能出现肌张力障碍，肌群收缩异常延迟等症状。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛，咽部紧迫感，吞咽困难，呼吸困难和/或舌突出。对于第一代抗精神病药物而言，这些症状可在服用低剂量药物时出现，在服用高效价或更高剂量时，这些症状的发生频率和严重程度会更高。在男性和年轻患者群中，急性肌张力障碍的发生风险会增高。

【禁忌】

已经在接受利培酮和帕利哌酮治疗的患者中观察到了超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。其中本品（帕利哌酮）属于利培酮的代谢产物，因此禁忌用于已知对帕利哌酮﹑利培酮或本品中的任何成分过敏的患者中。

【注意事项】

1. 会增高痴呆相关性精神病老年患者的死亡率。与安慰剂相比，使用非典型性抗精神病药物治疗的痴呆相关性精神病老年患者的死亡危险性会增高。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病。脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者。在使用利培酮，阿立哌唑和奥氮平对老年痴呆受试者进行的安慰剂对照试验中，出现脑血管不良反应（脑血管意外和一过性脑缺血发作）的发生率高于接受安慰剂治疗的受试者，包括死亡。研究进行时，本品还没有上市。本品未批准用于治疗痴呆相关性精神病患者。2. 抗精神病药恶性综合征。已有报告指出，使用包括帕利哌酮在内的抗精神病药物的患者出现过具有死亡可能的综合征，即抗精神病药恶性综合征（NMS）。NMS的临床表现为高热，肌肉强直，精神状态改变以及自主运动不稳的证据（脉搏或血压不规律，心动过速，出汗和心律失常）。其他体征还可能包括血清肌酸磷酸激酶水平升高，肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰。出现该综合征患者的诊断评价较为复杂。诊断时重要的一点是鉴别那些临床表现同时涉及严重医学疾病（如肺炎，全身感染等）和未经过治疗或未充分治疗的锥体外系体征和症状（EPS）的病例。其他在鉴别诊断时需要重点考虑的事项包括：中枢抗胆碱能毒性，心卒中，药物性发热和主要的中枢神经系统病理学。NMS的处理应包括：(1)立即停止使用抗精神病药物和其他对目前治疗不重要的药物。(2)给予强化对症治疗和医学监测。(3)在特殊治疗能够实施的条件下，对任何合并的严重医学问题进行治疗。对于不复杂的NMS，目前还没有一致的特异性药理学治疗方案。如果患者显示在NMS康复后需要抗精神病药物治疗，可重新引入药物治疗，但需要密切监测，因为已经报告出现NMS复发情况。3. QT间期延长。帕利哌酮会引起一定程度的校正QT（QTc）间期延长。帕利哌酮使用时应避免与其他已知会延长QTc的药物联合使用，包括1A类（如奎尼丁，普鲁卡因胺）或III类（如胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药，抗精神病药物（如氯丙嗪，甲硫达嗪），抗生素（如加替沙星，莫西沙星），或其他类型已知会延长QTc间期的药物。同时应避免在存在先天性QT间期延长综合征的患者中以及具有心律失常病史的患者中使用帕利哌酮。特定情况可能会增加与延长QTc间期药物使用相关的扭转型室性心动过速和/或猝死的发生危险，包括。(1) 心动过缓。(2) 低血钾或低镁血症。(3) 合并使用其他可延长QTc间期的药物。(4) 存在先天性QT间期延长。在于成年精神分裂症患者和情感分裂性精神障碍患者中进行的一项双盲，活性药物 - 对照物（单剂莫西沙星400 mg），多中心QT研究中就帕利哌酮对QT间期的作用进行了评价，另在三项于成年精神分裂症患者中进行的安慰剂和活性药物 - 对照物6周，固定剂量疗效试验中进行了研究。在QT研究（n=141）中，8 mg剂量的速释口服帕利哌酮（n=50）在第8天于给药后1.5小时显示出较基线平均值增高，QTc LD为12.3 ms（90% Cl ：8.9 。15.6）。8 mg速释帕利哌酮平均的稳态血浆峰浓度较使用推荐的最大12 mg剂量时观察到的暴露量高出两倍多（在进食标准早餐情况下给药时，Cmax ss分别是113 ng/mL和45 ng/mL）。在同一研究中，4 mg剂量的速释口服帕利哌酮的Cmax ss为35 ng/mL，增高的QTc LD为6.8 ms（90% Cl ：3.6 。10.1），发生在第2天给药后1.5小时。研究中，任何时间没有任何受试者的改变超过60 ms或QTc LD超过500 ms。在三项固定剂量的疗效研究中，不同时间点的心电图（ECG）检查显示，只有一位帕利哌酮12 mg治疗组的受试者在第6天的一个时间点出现了超过60 ms的改变（增加了62 ms）。在这三项研究中，任何时间均无接受本品的受试者出现QTc LD超过500 ms。4. 迟发性运动障碍。接受抗精神病药物治疗的患者可能会出现表现为不可逆，不自主的运动障碍的综合征。虽然该综合征的发病率在老年人中最高，尤其是老年妇女，但仍无法具体预测哪些患者会发生该综合征。不同的抗精神病药物诱发迟发性运动障碍的可能是否有所不同仍不清楚。发生迟发性运动障碍的危险性以及出现不可逆反应的可能性显示会随着治疗时间以及所给予患者抗精神病药物累积剂量的增加而增高，但该综合征也可能在以较低剂量，相对较短的治疗期后出现，不过不常见。虽然撤销抗精神病药物之后会部分或完全缓解该综合征，但对于确定的迟发性运动障碍还没有明确的治疗方法。抗精神病药物治疗本身会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能掩盖潜在的过程。但该综合征长期病程中的症状性抑制作用还不清楚。基于上述考虑，应以一种最可能将迟发性运动障碍发生率降至最低的方式处方使用本品。对于那些已知存在会对抗精神病药物产生反应的慢性疾病的患者而言，通常应保守使用长期抗精神病药物治疗。对于确实需要长期治疗的患者，应寻找能够产生满意临床反应的最小剂量和最短治疗时间。应定期重新评价是否需要继续治疗。如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，则应考虑停止使用药物。不过，某些患者虽然出现综合征也可能仍需要继续接受本品治疗。5. 高血糖和糖尿病。在使用所有非典型抗精神病药物治疗的患者中，已经报告某些特殊病例以及与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡相关的病例中出现高血糖。多数情况下，这些病例见于上市后临床使用以及流行病学研究中，临床试验中较少见，在接受本品治疗的试验受试者中，很少报告出现高血糖或糖尿病。而且，根据糖尿病在精神分裂症患者中发生危险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加来评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系比较复杂。基于这些因素，目前还未能全面地了解非典型抗精神病药物使用和高血糖相关性不良事件之间的关系。不过，流行病学研究提示，接受非典型抗精神病药物治疗的患者发生治疗期间高血糖相关不良事件的危险性增高。由于这些研究进行时本品还没有上市，因此还不清楚本品是否与危险性增高相关。糖尿病确诊患者在开始非典型抗精神病药物治疗时应给予定期监测，防止血糖控制恶化。对于存在糖尿病危险因素的患者（如肥胖，糖尿病家族史），在开始非典型抗精神病药物治疗时应在治疗开始时检测空腹血糖，并在治疗期间定期检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者都应监测是否出现高血糖的症状，包括烦渴，多饮，多尿，多食和无力。对于在使用非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者，应检测空腹血糖。某些情况下，停止使用非典型抗精神病药物会缓解高血糖，但是，某些患者停止使用可疑药物后可能仍然需要继续抗糖尿病治疗。6. 高催乳素血症。与其他多巴胺D2受体拮抗类药物类似，帕利哌酮会增高催乳素水平，而且增高会在长期给药过程中持续存在。帕利哌酮具有与利培酮（该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素增高作用）类似的催乳素增高作用。无论病因如何，高催乳素症均可能抑制下丘脑GnRH，从而导致垂体促性腺激素分泌减少。因此也可能会随之抑制生殖功能，致使女性和男性患者的性腺类固醇合成功能受损。在接受可致催乳素增高类化合物治疗的患者中已经报告出现乳溢，闭经，男子女性乳房发育和性无能。与性腺发育不全相关的长期高催乳素血症可能导致女性和男性骨密度下降。组织培养试验显示，大约1/3的人乳腺癌在体外具有催乳素依赖性，因此，在对先前检测到乳腺癌的患者开具该类药物的处方时，这是一个具有潜在意义的考虑因素。在于小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中，观察到脑下垂体，乳腺和胰岛细胞性肿瘤（乳腺癌，脑下垂体和胰腺腺瘤）的发生率增高。到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示长期使用该类药物与人类肿瘤发生之间具有关联，但数据仍非常有限，无法得出确定结论。7. 胃肠道梗阻的可能性。因为本品的片剂在胃肠道不会变形，因此本品通常不能用于先前存在严重胃肠道狭窄的患者（病理性或医源性，如食管蠕动紊乱，小肠炎性疾病，粘连或运送时间缩短导致的"短肠"综合征，既往腹膜炎病史，囊性纤维化，慢性小肠假性梗阻或Meckel憩室）。但罕有报道消化道狭窄患者服用不变形的缓释制剂出现梗阻症状。因为采用了缓释设计剂型，本品只能用于能够吞咽整片药物的患者（参见［用法用量］）。预期运送时间缩短，如腹泻时观察到的，会降低生物利用度，而运送时间延长，如胃肠道神经病变，糖尿病性胃轻瘫或其他原因时观察到的，预期会增高生物利用度。而当运送时间改变出现在上消化道时，更可能发生生物利用度改变。8. 体位性低血压和昏厥。在某些患者中，帕利哌酮会通过其α阻断作用诱导产生体位性低血压和昏厥。在对三项安慰剂对照，6周固定剂量试验结果汇总后发现，接受帕利哌酮（3 mg， 6 mg， 9 mg， 12 mg）治疗的患者报告昏厥的发生率为0.8% (7/850)，相比之下，接受安慰剂的患者为0.3% (1/355)。在已知存在心血管疾病（如心力衰竭，心肌梗死或缺血病史，传导异常）或脑血管疾病以及易出现低血压（如脱水，血容量减少和接受抗高血压药物治疗）的患者中慎用本品。在易发低血压的患者中应考虑监测体位性生命体征。可能的认知和运动功能障碍。接受本品治疗的受试者中报告出现了嗜睡和镇静反应（参见［不良反应］）。包括本品在内的抗精神病药物有可能影响患者判断，思考或运动技能。在进行一些需要心理状态改变的活动时，如操作危险的机器或骑电动车时，除非合理地确定帕利哌酮治疗不会产生不良影响，否则患者都应小心。9. 癫痫。在上市前临床试验中（三项安慰剂对照，6周固定剂量研究和1项于老年精神分裂症受试者中进行的研究），接受帕利哌酮（3 mg， 6 mg， 9 mg， 12 mg）治疗的受试者中，0.22%的受试者出现癫痫，接受安慰剂治疗受试者的发生率为0.25%。与其他抗精神病药物类似，存在癫痫病史或其他可能降低癫痫阈值病症的患者中应小心使用本品。在年龄为65岁或更老患者中，降低癫痫阈值的病症可能更为常见。10. 吞咽困难。食道运动功能障碍和吸入可能与抗精神病药物的使用有关。其中吸入性肺炎是晚期Alzheimer痴呆患者发病和死亡的一个常见原因。存在发生吸入性肺炎危险的患者中应慎用本品和其他抗精神病药物。11. 自杀。企图自杀的可能性在精神性疾病患者中本身既存在，在药物治疗期间，应对高危患者给予密切监测。本品处方用量应书写最小的片剂数量，达到良好的患者管理，减少药物过量发生危险。12. 阴茎异常勃起。具有α肾上腺素受体阻断效应的药物据报道有可能诱发阴茎异常勃起。在本品的上市后监测中报告了阴茎异常勃起（参见[不良反应]）。13. 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。在使用帕利哌酮进行临床研究期间未观察到出现TTP病例。虽然已经报告与利培酮给药相关的TTP病例，但与利培酮治疗的关系仍不清楚。14. 体温调节。抗精神病药可破坏身体降低中心体温的能力。如果患者处于导致中心体温升高的情况下，如高强度锻炼，暴露于极度高热条件下，合并使用抗胆碱药，或脱水时，建议在处方使用本品时要适当注意。15. 止吐作用。在帕利哌酮临床前研究中观察到其具有止吐作用。这一作用如果在人体出现，应注意可能会掩盖一些药物过量或例如肠梗塞，Reye综合征，脑肿瘤而导致的症状和体征。16. 伴随疾病患者中的使用。本品在具有某些伴随疾病的患者中使用的临床经验仍很有限（参见［药理毒理］）。已经报告帕金森病或存在路易氏小体性痴呆患者对抗精神病药物的敏感性增高。敏感性增高的具体表现包括：混乱，迟钝，体位不稳伴随频繁跌倒，锥体外系症状，临床特征与抗精神病药恶性综合征一致。在新近具有心肌梗死或不稳定型心脏病病史的患者中还没有对本品进行评价，或以任何可评价的方式使用。确诊存在该类疾病的患者被排除在上市前临床试验中。由于使用本品具有发生体位性低血压的危险，因此在已知存在心血管疾病的患者中应小心使用（参见［注意事项］）。17. 实验室检查。无推荐的特异性实验室检查。18. 管制药品。本品不属于管制药品。19. 药物滥用。还没有在动物或人中对帕利哌酮的滥用可能进行系统的研究，也无法确切地预测一旦上市，中枢神经系统作用性药物被误用，转化和/或滥用的程度。因此，对于具有药物滥用病史的患者应认真评估，对于对本品存在误用或滥用体征（如出现耐受，剂量增高，觅药行为）的患者应给予密切观察。20. 药物依赖。还没有在动物或人中对帕利哌酮的耐受或生理依赖性的潜能进行系统的研究。21. 肾损害患者。必须根据患者肾功能情况进行个体化的剂量调整（参见［用法用量］）。22. 肝损害患者。轻中度肝损害患者不推荐进行剂量调整。未在严重肝损害患者中对本品进行研究。请置于儿童不易拿到处。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 妊娠。还未在妊娠妇女中对本品进行充分及良好对照的研究。只在潜在的益处大于可能对胎儿的危险的情况下，方可在妊娠期间使用本品。已经报告，在妊娠的最后3个月使用第一代抗精神病药物，新生儿可能发生锥体外系症状，这些症状通常具有自限性。但还不清楚在接近妊娠结束时服用帕利哌酮是否会导致类似的新生儿体征和症状。2. 分娩。本品对人分娩的作用尚不明确。3. 哺乳期母亲。帕利哌酮为9-羟利培酮，是利培酮的活性代谢产物。在动物研究中，利培酮和9-羟利培酮可经乳汁分泌。利培酮和9-羟利培酮也可经人乳汁分泌。因此，在将本品给予哺乳期女性时，应小心用药。用药时，应权衡母乳喂养的已知益处和婴儿暴露于帕利哌酮的未知危险。

【儿童用药】

本品在年龄

【老人用药】

在114位老年精神分裂症受试者（年龄≥65岁，其中21位患者的年龄≥75岁）进行的6周安慰剂对照研究中，对本品的安全性﹑耐受性和疗效进行了评价。研究中，受试者接受了剂量灵活的帕利哌酮（3mg-12mg，一日一次）。此外，少数≥65岁的受试者参加的6周安慰剂对照研究中，成年精神分裂症受试者接受了固定剂量的帕利哌酮（3mg-15mg，一日一次）。总的来说，在所有参加本品临床研究的受试者中（n=1796），包括接受了帕利哌酮或安慰剂的受试者，其中125人（7.0%）年龄≥65岁，22人（1.2%）年龄≥75岁。

【药物相互作用】

1. 本品对其他药物的影响。考虑到帕利哌酮主要的中枢神经系统作用（参见［不良反应］），本品应小心与其他中枢作用性药物和酒精联合使用。帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。由于这些潜在的作用会诱导产生体位性低血压，因此在本品与其他具有该作用的治疗药物一同使用时可能会出现累积效应（参见［注意事项］）。帕利哌酮预期不会对通过细胞色素CYP450同功酶代谢药物的药代动力学产生具有临床意义的相互作用。在人肝微粒体进行的体外研究显示，帕利哌酮不会明显抑制经过细胞色素CYP450同功酶包括CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8/9/10，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4和CYP3A5等亚型代谢药物的代谢。因此帕利哌酮预期不会以具有临床意义的方式抑制通过这些途径代谢之药物的清除。帕利哌酮预期也不会产生酶诱导作用。在治疗浓度下，帕利哌酮不会抑制P-糖蛋白，故预期不会以具有临床意义的方式抑制P-糖蛋白介导的其他药物的转运。2. 其他药物对本品的影响。帕利哌酮不是CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2C19的底物，提示不可能与这些酶的诱导剂或抑制剂产生相互作用。体外研究显示，CYP 2D6和CYP 3A4参与帕利哌酮的代谢很少，体内研究也未显示在这些酶的作用下代谢水平会降低，在总机体清除中只占很少的一部分。帕利哌酮在CYP2D6的作用下只进行有限的代谢（参见［药代动力学］）。在于健康受试者进行的相互作用研究中，在给予单剂3 mg帕利哌酮的同时给予20 mg/天的帕罗西汀（强效CYP2D6抑制剂），结果显示，在CYP2D6强代谢者中，帕利哌酮暴露量平均增高16%（90% Cl :4，30）。没有对较高剂量的帕罗西汀进行研究，临床相关性还不清楚。

【贮藏】

密闭，在干燥处保存。

【包装】

9mg，7片/盒。

【有效期】

18个月

【批准文号】

注册证号H20080551

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Janssen， L.P.