希罗达(卡培他滨片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

希罗达

【通用名称】

卡培他滨片

【英文名称】

Capecitabine　Tablets

【主要成份】

本品主要成份为卡培他滨。

【性状及剂型】

0.15g：双凸、长方形、浅桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有150字样；

【适应症】

1.结肠癌辅助化疗:卡培他滨适用于DukesC 期、原发性肿瘤根治术后并仅接受氟嘧啶类药物治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5－氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案(5-FU/LV) 。卡培他滨单药或与其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨可较5-FU/LV 改善无病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对DukesC 期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见[临床试验]部分内容）。 2.结肠直肠癌:当转移性结肠直肠癌患者首选单用氟嘧啶类药物治疗时，卡培他滨可用作一线化疗。卡培他滨与其他药物联合化疗时，生存期优于5-FU/LV 单药化疗。目前尚无证据证实卡培他滨单药化疗的生存期优势。有关卡培他滨在联合化疗中取代5-FU/LV 的安全性以及生存期优势还需进一步研究。 3.乳腺癌联合化疗:卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。 4.乳腺癌单药化疗:卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6 个月内复发。

【规格】

铝塑包装，0.15g，30片/盒。

【用法用量】

1.卡培他滨的推荐剂量为口服1250mg/m2，每日2 次口服（早晚各1 次;等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2 周后停药1 周，3 周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30 分钟内用水吞服。 2.在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2 次，治疗2 周后停药1 周，与之联用的多西紫杉醇推荐剂量为75 mg/m2，每。周1 次，静脉滴注1 小时。 3.根据多西紫杉醇的说明书，在对接受卡培他滨和多西紫杉醇联合化疗的患者使用多西紫杉醇前，应常规应用一些化疗辅助药物。 4.剂量调整指南:在使用中卡培他滨用药剂量可能需要调整，以达到适应患者个体化的需求。使用中应密切监测不良反应，并根据需要调整剂量以使患者能够耐受治疗。 5.卡培他滨所致的不良反应可通过对症治疗﹑停药和调整剂量等方式处理。药物一经减量，以后便不应再增加剂量。当苯妥英和香豆素衍生物类抗凝剂类药物与卡培他滨合用时，可能需要减量。 6.发生1 级不良反应时，不建议进行剂量调整。若出现2 级或3 级不良反应时，应暂停卡培他滨治疗。一旦不良反应消失或严重程度降为1 级，可以用原剂量卡培他滨或按照上表调整的剂量重新开始治疗。若出现4 级不良反应，应暂停治疗直至不良反应消失或严重程度降为1 级后，再以原剂量的50%重新开始治疗。 7.由于毒性反应而遗漏的卡培他滨剂量不再补充或恢复;患者改为继续计划疗程。特殊人群起始剂量的调整:肝功能损害:对由肝转移引起的轻到中度肝功能障碍患者不必调整起始剂量，但应对患者密切监测。 8.目前尚未对严重肝功能障碍患者进行研究。肾功能损害:对轻度肾功能损害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft 和Gault，计算公式详见下文]）不建议调整卡培他滨的起始剂量。对中度肾功能损害患者（基线肌酐清除率=20-50ml/分），当用于单药华疗或与多西紫杉醇联合化疗时，建议卡培他滨起始剂量减为标准剂量的75%（从1250mg/m2，每日2 次减950mg/m2一天2 次）。 9.对肾功能中度受损患者起始剂量的调整建议既可应用于卡培他滨单药治疗，也可应用于卡培他滨和多西紫杉醇联合治疗。Cockroft 和Gault 方程:老年患者:医生应该密切监测卡培他滨对老年患者的作用。目前尚无足够的数据以支持剂量调整的建议。 10.与顺铂联合应用，卡培他滨的推荐剂量是1000mg/m2，1 天2 次，治疗2 周后停药1 周。顺铂剂量80mg/m2，于每3 周疗程的第1 天，静脉滴注，2 小时滴完。首剂卡培他滨于第一天晚间服用，最后一剂于第15 天早晨服用。接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前，需按照顺铂的产品说明书给予充分的水化和止吐治疗。与顺铂联合，出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如:脱发﹑食欲改变﹑指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断。 11.如需要进一步关于顺铂的资料请查询顺铂说明书信息。对于血液毒性剂量调整如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于1000 x 106/l ，血小板计数大于100，000 x 106/l，可以开始新的3 周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后。 12.如果治疗期间进行的非计划评估发现剂量限制性毒性，必须中断这一疗程中卡培他滨的给药。 13.非血液毒性时的剂量调整:卡培他滨卡培他滨剂量调整的建议适用于与卡培他滨有关的毒副作用而不是与顺铂或联合治疗有关的毒副作用。如:神经毒性或耳毒性并不需要减少卡培他滨剂量。 14.如果发生2﹑3 或4级非血液毒性反应，必须马上中断或停止卡培他滨治疗，见表2（也可见第一节，注意事项）。卡培他滨治疗中断应被算作治疗时间的缺失，缺失的剂量不予补服。应该继续维持原定的治疗方案。 15.如果治疗中计算的肌酐清除率小于30ml/min，应停止卡培他滨治疗。 16.非血液毒性的剂量调整:顺铂顺铂剂量调整的建议适用于与顺铂治疗有关的毒副作用而不是与卡培他滨或联合给药有关的毒副作用。顺铂剂量调整见顺铂说明书信息。 17.肾毒性:治疗前肌酐清除率应大于60ml/min，同时应在每一疗程前根据Cockroft-Gault 公式计算出肌酐清除率。第1 个疗程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24 小时后必须重新计算。肾功能受损的患者，顺铂剂量的调整必须与顺铂说明书信息中的指导一致。

【不良反应】

1.卡培他滨单药化疗﹑卡培他滨与多西紫杉醇联合化疗或与顺铂联合化疗情况下，可能与卡培他滨有关的患者不良反应。 2.希罗达单药治疗－关于希罗达单药治疗安全性的资料来自对结肠癌辅助治疗和乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者的报告。安全性信息包括1 项结肠癌辅助治疗III 期试验（995 例患者接受希罗达治疗，974 例患者接受5-FU/LV 静脉输注治疗）﹑4 项女性乳腺癌II 期试验（N=319）及3 项（1 项II 期试验，2 项III 期试验）男女结肠癌试验（N=630）的资料。希罗达单药治疗的安全性在结肠癌辅助治疗患者中与乳腺转移癌或结直肠转移癌治疗患者相似。 3.不良反应的强度分级依据NCIC CTC 分级系统的毒理学分级。7项已完成的临床试验数据表明，不到2%的患者出现“皮肤裂”，可能与接受卡培他滨治疗有关（N=949）。以下为氟嘧啶治疗的已知毒性，据报告在7 项已完成的临床试验（N=949）中发生率不到5%，可能与卡培他滨使用有关。 (1)胃肠道:口干﹑胃气胀﹑稀便，黏膜炎症/溃疡，如食管炎﹑胃炎﹑十二指肠炎﹑结肠炎及胃肠出血。 (2)心脏:下肢水肿﹑心脏性胸痛（如心绞痛）﹑心肌病﹑心肌缺血/梗塞﹑心力衰竭﹑猝死﹑心搏过速﹑心律不齐（如心房纤颤，室性期外收缩）。 (3)神经系统:味觉紊乱，失眠症，意识错乱，脑病，小脑功能障碍（如共济失调，发音困难，平衡功能失调，异常共济失调）。 (4)感染:骨髓抑制﹑免疫系统损害和/或粘膜崩裂的相关疾病，如局部和致命感染（包括细菌，病毒，真菌性）以及败血症。 (5)血液学:贫血，骨髓抑制（报告为不良反应），各类血细胞减少症。皮肤:搔痒症，局部表皮剥脱，皮肤色素沉着，非真菌性甲病，光敏反应，放射治疗回忆综合征，甲松离，脆甲症，甲变色，甲营养不良。 (5)全身:虚弱，肢痛，嗜眠，胸痛。 (6)眼:结膜炎，眼涩症。呼吸系统:呼吸困难，咳嗽。肌（与）骨骼:背痛，肌痛，关节痛。 (7)精神障碍:抑郁。临床试验阶段和上市后研究中有报道肝衰竭和胆汁郁积性肝炎。尚不能给出这两种疾病与卡培他滨使用之间的因果关系。希罗达联合化疗时，报告超敏反应(2%)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3%)常见，但其发生率不到5%。 4.希罗达联合其它化疗时报告的罕见或不常见的不良反应与希罗达单药或所联合化疗药物单药时报告的不良反应一致（见联合治疗药物的处方信息）。实验室异常下表列出了卡培他滨辅助治疗995名结肠癌患者和949 名转移性乳腺癌和结直肠癌患者中观察到的实验室异常（不论是否与治疗有关）。上市后报告上市后发现以下不良反应:非常罕见:泪管狭窄 NOS。非常罕见:临床试验和上市后报告中有肝功能衰竭﹑胆汁淤积型肝炎的报道。

【禁忌】

1.已知对卡培他滨或其任何成分过敏者禁用。 2.对氟尿嘧啶有严重﹑未预期反应患者或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。 3.同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。 4.卡培他滨不应与索立夫定或其同型物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。 5.卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于。0 mL/分）。联合化疗时，任何禁忌的药物都不应该被使用。

【注意事项】

1.腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见【用法用量】）。 2.脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。当出现2级（或以上）脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。 3.已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠.未进行卡培他滨用于妊娠妇女的研究.基于卡培他滨的药理毒理性质，可推断出卡培他滨用于妊娠妇女可能引起胎儿损伤.在动物生殖毒性研究中，卡培他滨引起胚胎死亡和畸形.这些发现均在氟嘧啶衍生物的预期效应范围内.卡培他滨可能是一种人类致畸剂.妊娠期间禁止使用卡培他滨.如果妊娠期间使用卡培他滨，或患者在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在风险.应劝告育龄妇女在接受卡培他滨治疗期间避免怀孕.哺乳期妇女.药物是否经人乳汁分泌尚不确定.哺乳小鼠给予单剂卡培他滨口服后可见乳汁中含大量卡培他滨代谢产物.由于卡培他滨可能致饮母乳幼儿出现严重不良反应，建议哺乳期妇女接受卡培他滨治疗时停止授乳.

【儿童用药】

卡培他滨对18 岁以下患者的安全性和疗效尚未证实。

【老人用药】

卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌，60-79 岁癌患者群胃肠道毒性的发生率与总体人群近似。可逆的3 或4 级胃肠道不良反应在80 岁以上的患者中发生率较高，如腹泻﹑恶心﹑呕吐（见特殊用药指南）。当希罗达与其它药物联用时，老年患者（≥65 岁）与年轻患者相比出现更多的2级，4 级及导致停药的不良反应。卡培他滨联合多西紫杉醇用于60 岁以上患者的安全性分析显示，治疗相关。和4 级不良事件的发生率﹑治疗相关的严重不良事件以及因不良事件提前退出治疗的发生率高于60 岁以下患者组。

【药物相互作用】

1.香豆素类抗凝剂：在使用卡培他滨并伴随华法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物类抗凝剂治疗的患者中，已有凝血指标改变和/或出血的报道。这些情况发生于卡培他滨治疗后数天至数月内，一些患者出现在卡培他滨停用1个月内。在一项药物相互作用的研究中，单次服用20mg华法林后给予卡培他滨治疗，S-华法林的平均AUC增加57%，INR增加91%。对使用卡培他滨同时口服香豆素类衍生物抗凝剂的患者，应常规监测其抗凝参数（INR或PT），并相应调整抗凝剂的剂量。 2.细胞色素P-450 2C9底物：卡培他滨与其他已知经细胞色素P-450 2C9代谢药物间的相互作用尚未进行正式研究。卡培他滨应慎与此类药物同用。 3.苯妥英：据报道，卡培他滨和苯妥英同时服用会增加苯妥英的血浆浓度。尚未进行卡培他滨与苯妥英药物相互作用的正式研究，但推测相互作用的机制可能为卡培他滨抑制CYP2C9同工酶(见香豆素类抗凝剂)。对使用卡培他滨同时服用苯妥英的患者，应常规监测苯妥英的血浆浓度。 4.药物-食物相互作用：在所有的临床试验中都指导患者在餐后30分钟内服用卡培他滨。现有的安全性和疗效资料都是基于与食物一同服用，因此建议卡培他滨与食物一同服用。 5.制酸剂：在恶性肿瘤患者中研究了一种含氢氧化铝和氢氧化镁的制酸剂(Maalox)对卡培他滨药代动力学的影响。卡培他滨及其一种代谢产物(5’-DFCR)的血浆浓度轻微增加；对三种主要代谢产物(5’-DFUR、5-FU和FBAL)没有影响。 6.甲酰四氢叶酸（亚叶酸）：在恶性肿瘤患者中研究了甲酰四氢叶酸对卡培他滨药代动力学的影响，结果显示其对卡培他滨及其代谢产物的药代动力学无影响。但甲酰四氢叶酸对卡培他滨的药效学有影响，且可能增加卡培他滨的毒性。 7.索立夫定及其类似物：文献显示，由于索立夫定对二氢嘧啶脱氢酶的抑制作用，索立夫定与5-氟尿嘧啶药物间存在显著的临床相互作用。这种相互作用导致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他滨不应与索立夫定及其类似物（如溴夫定）同时给药（见【禁忌】）。在结束索立夫定及其类似物治疗（如溴夫定）到开始卡培他滨治疗之间必须有至少4周的等待期。 8.奥沙利铂：奥沙利铂与卡培他滨联合用药时（伴有或不伴有贝伐单抗），卡培他滨或其代谢物，游离铂或总铂的暴露量无临床上显著差异。 9.贝伐单抗：贝伐单抗对卡培他滨或其代谢物的药代动力学参数无显著临床意义的影响。

【药物过量】

1.急性药物过量的表现为：恶心、呕吐、腹泻、粘膜炎、胃肠道刺激和出血，以及骨髓抑制。 2.药物过量的医疗处理应包括：常规治疗、支持治疗（旨在纠正临床表现）及预防并发症。

【药理毒理】

1.药理作用: 正常细胞和肿瘤细胞都能将5-FU代谢为5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸(FdUMP)和5-氟尿苷三磷酸(FUTP)。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP及叶酸协同因子N5,10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶(TS)结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是DNA合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在RNA合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸(UTP)的部位错误地编入FUTP。这种代谢错误将会干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成。 2.毒理研究: 目前尚无足够多的研究评价卡培他滨的致癌性。卡培他滨在体外不引起细菌（Ames试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠V79/HPRT基因突变分析）突变。卡培他滨在体外对人外周血淋巴细胞有致断裂作用，而在小鼠骨髓活体内（徼核试验）却无致断裂作用。氟尿嘧啶引起细菌和酵母的突变，还在小鼠体内的微核试验中引起染色体异常。在小鼠的生育能力和总繁殖表现的研究中，口服卡培他滨760mg/kg/天扰乱了发情期并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期的扰乱是可逆的。该剂量在这个试验中引起了雄性的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。单独的药代动力学研究显示，对应于小鼠该5’-DFUR AUC值的剂量大约是患者每日建议剂量的0.7倍。

【药代动力学】

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。 1.生物活化：卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种60KD的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将5’-DFCR转化为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)。然后胸苷磷酸化酶(dThdPase)将5’-DFUR水解为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。 2.在结直肠癌肿瘤及毗邻健康组织的药代动力学：结直肠癌患者手术前口服7天卡培他滨后，结直肠肿瘤相对毗邻组织的5-FU浓度的中位比率为2,9(从0.9到8.0)。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与5-FU静滴进行比较。 3.人体药代动力学：在大约200例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为500-3500mg/m2/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物5’-DFCR的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而5’-DFUR及5-FU药时曲线下面积(AUC)的增加比例大于剂量的增加比例，第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母体卡培他滨和5-FU的消除半衰期均大约为3/4小时。5-FU的最大血药浓度及AUC在患者之间的变异性大于85%。 4.吸收，分布、代谢和排泄：卡培他滨大约在口服后1.5小时(Tmax)达到血药峰浓度，稍后（2小时）5-FU达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC0-∝分别降低60%和35%。食物同时也分别降低5-FU的Cmax，和AUC0-∝43%和21%。食物还使卡培他滨及5-FU的Tmax延迟1.5小时（见【注意事项】和【用法用量】）。 5.卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合(大约35%)。 6.卡培他滨在酶的作用下大量代谢为5-FU。二氢嘧啶脱氢酶再将卡培他滨代谢产物5-FU氢化为毒性低得多的5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶(FUH2)。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生5-氟脲基丙酸(FUPA)。最后β-脲基丙酸酶将FUPA裂解为α-氟-β-丙氨酸(FBAL)从尿中清除。 7.卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨95.5%出现于尿中。从粪便排泄的极少(2.6%)。从尿中排泄的主要代谢产物是FBAL，占所用剂量的57%。约3%的药物以原形从尿中排泄。在26位实体肿瘤患者中进行了一项I期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西他赛的药代动力学（Cmax和AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及5-FU前体5’-DFUR的药代动力学亦无影响。 8.特殊人群：两个大型对照研究中入组了505例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨1250mg/m2一天2次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性202例，男性303例）和种族(455例白人/高加索人，22例黑人，28例患者为其他种族)对5’-DFUR、5-FU及FBAL的药代动力学没有影响。在27到86岁的范围内，年龄对5’-DFUR及5-FU的药代动力学无显著影响。而对于FBAL，年龄增加20%则导致其AUC增加15%（见【注意事项】及【用法用量】）。 9.肝功能不全：在13例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨1255mg/m2后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者(n=14)相比，卡培他滨的AUC0-∝和Cmax均增加60%，而5-FU的AUC0-∝。和Cmax不受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见【注意事项】及【用法用量】）。 10.肾功能不全：肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨1250mg/m2，每日2次后，肾功能中度损害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度损害（肌酐清除率＜30ml/分）的患者在第一天机体FBAL含量比肾功能正常（肌酐清除率＞80ml/分）的患者高85%和258%。中度和重度肾功能损害患者的机体5’-DFUR含量分别比正常患者高42%和71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约25%（见【禁忌】，【注意事项】以及【用法用量】）。

【贮藏】

25℃密闭保存，15-30℃之间亦可接受。药品应放于小孩接触不到处。

【包装】

铝塑包装，0.15g，0.5gx12片/盒

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH08582008

【批准文号】

注册证号BH20030382

【是否医保】

非医保