斯皮仁诺(伊曲康唑注射液)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

斯皮仁诺

【通用名称】

伊曲康唑注射液

【英文名称】

Itraconazole Injection

【主要成份】

活性成份：伊曲康唑

【性状及剂型】

注射剂

【适应症】

适用于治疗以下系统性真菌疾病：曲霉病，念珠菌病，隐球菌病 ( 包括隐球菌性脑膜炎 ) 和组织胞浆菌病。

【规格】

25ml:0.25g

【用法用量】

刚开始2天给予伊曲康唑注射液每日2次，以后改为每日1次。第 1,2 天治疗方法：每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。从第3天起：每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。静脉用药超过14天的安全性尚不清楚。

【不良反应】

1.常见胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。 2.较少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应 ( 如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿 ) 。 3.有个例报告出现了 Stevens-Johnson 综合症 ( 重症多形型红斑 ) 。 4.已有潜在病理改变并同时接受多种药物治疗的大多数患者，在接受伊曲康唑长疗程治疗时可见低血钾症、水肿、肝炎和脱发等症状。 5.有个例报告出现了外周神经病变，但是否与服用伊曲康唑有关还不能肯定。

【禁忌】

1.禁用于已知对伊曲康唑及本品任一辅料过敏的患者。 2.禁用于不能注射氯化钠注射液的患者。 3.羟丙基-β-环糊精是通过肾小球滤过清除。因此严重肾功能损伤的患者（肌酐清除率＜30ml/min）禁用本品。（详见注意事项和药代动力学部分） 4.禁与下列药物合用： (1)可引起QT间期延长的CYP3A4代谢底物，例如特非那丁、阿司咪唑、咪唑斯汀、苄普地尔、西沙必利、多非利特、左醋美沙朵（左美沙酮）、奎尼丁、匹莫齐特、舍吲哚。 (2)上述药物与本品合用时，可能会使这些底物的血浆浓度升高，导致QT间期延长

【注意事项】

1.在服用伊曲康唑的患者中罕有发生充血性心力衰竭的报告，未发现二者具有确定的因果关系。即使如此，伊曲康唑在用于患有充血性心力衰竭或有充血性心力衰竭病史的患者时，应权衡利弊使用。对个体的利弊评估应考虑到的因素有适应症的严重程度、给药方式和充血性心力衰竭的个体危险因素。这些危险因素包括心脏疾病，如缺血性或瓣膜性心脏病;严重的肺部疾病，如慢性阻塞性肺病; 肾功能衰竭和其它水肿性疾病。医生对有充血性心力衰竭危险因素的患者，应谨慎用药，并在治疗中监测其充血性心力衰竭的体征和症状。如果在治疗中出现这些体征和症状，则应停止伊曲康唑的治疗。 2.钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，从而会加强伊曲康唑的这一潜在作用。伊曲康唑又可抑制钙通道阻滞剂的代谢，所以合并使用伊曲康唑和钙通道阻滞剂时需加注意。 3.伊曲康唑有发生具有重要临床意义的药物间相互作用的可能性。( 见【药物相互作用】) 4.当病人出现可能与肝炎有关的症状如厌食、恶心、呕吐、疲倦、腹痛和尿色加深时，建议立即检查肝功。如果有异常，应立即停药。在那些有肝酶高、活动性肝病或有过其他药物引起的肝损害的病人，除非用药好处大于潜在危险时，不建议使用。在这种病人，必须监测肝酶。 5.肝损害：伊曲康唑主要在肝脏中代谢。在肝硬化的病人，伊曲康唑的半衰期会相应延长。应当考虑调整剂量。 6.肾损害：静脉给药时，HP-â-CD 通过肾小球滤过清除。因此当肾损害的病人肌酐清除率<30ml/min 时，不得使用伊曲康唑注射液。 7.如果发生可能与伊曲康唑注射液有关的神经病变时，应当停药。 8.尚无伊曲康唑与其他唑类药物交叉过敏的资料。但是对其他唑类药物过敏的病人使用伊曲康唑注射液时应慎重。 9.伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml 0.9% 氯化钠注射液稀释。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇对于孕妇，只有在疾病危及生命且潜在利益大于对胎儿的潜在危害时，方可使用本品。使用本品的育龄妇女，应采取适当的避孕措施，直至治疗结束后的下一个月经周期。动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性。孕妇使用本品的资料有限。据上市后用药经验，有先天畸形的病例报告，包括骨骼、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多部位畸形，这些病例与本品的相关性尚未建立。据在妊娠期三个月内使用伊曲康唑(多为短期治疗外阴阴道念珠菌病)的流行病学资料，与未使用任何已知致畸剂的对照组相比，本品未显示会增加致畸性。哺乳期妇女仅有少量的伊曲康唑分泌到母乳中。因此哺乳妇女使用本品时应权衡利弊，除非其潜在的益处大于用药可能产生对哺乳的危害时才可使用伊曲康唑。有疑虑时，患者应停止哺乳。

【儿童用药】

伊曲康唑对儿科患者的有效性和安全性尚未确定胶囊和注射液没有针对儿童的药代动力学数据伊曲康唑对儿童骨增长的长期影响尚不明确在三项大鼠毒性试验中,伊曲康唑在20mg/kg/天（2.5 × MRHD）剂量水平时即可诱导骨缺陷诱导缺陷包括降低骨板活性大骨致密层变薄和增加骨脆性. 80mg/kg/天（ × MRHD）用药一年以上或 mg/kg/天（10 × MRHD）用药个一年以上或160mg/kg/天（20× MRHD）,伊曲康唑在某些大鼠中可诱导小牙髓细胞减少表现.在成年患者中没有报告此类骨毒性

【老人用药】

伊曲康唑注射液的临床研究中没有包括足够数量的65岁及以上患者,不能确定老年人的反应与年轻研究对象是否存在差异,一般来说,老年患者的剂量选择应谨慎,因考虑其肝、肾、心功能的降低以及其他疾病和治疗药物。

【药物相互作用】

1.诱酶药物：如利福平和苯妥英可明显降低本品的口服生物利用度，因此，当与诱酶药物共同服用时应监测本品的血浆浓度。 2.体外研究表明，在血浆蛋白结合方面，本品与丙咪嗪、心得安、安定、西咪替丁、消炎痛、甲糖宁和磺胺二甲基嘧啶之间无相互作用。 3.已报道当使用本品超过推荐剂量时，与环孢菌素A、阿司咪唑和特非那丁有相互作用。这些药物若与本品同服时，应减少剂量。 4.已报道本品与华法林和地高辛有相互作用。因此这些药物若与本品同服时，应减少剂量。 5.尚未观察到本品与AZT(齐多夫定)间的相互作用。 6.尚未观察到本品对炔雌醇和炔诺酮代谢的诱导效应。

【药物过量】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药理毒理】

1.药物治疗学分类：J02A C02（系统性抗真菌药，三唑类衍生物）。 2.伊曲康唑是三唑类衍生物，具有广谱抗真菌活性。 3.体外试验显示伊曲康唑在常规剂量范围(≤0.025μg/ml至0.8μg/ml)内可抑制多种人体致病真菌的生长，这些真菌包括：皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌）、酵母菌（念珠菌属包括白念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌；新生隐球菌；马拉色菌属；毛孢子菌属；地霉属）、曲霉属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色霉属、枝孢霉属、皮炎芽生菌、波氏假性阿利什菌、马内菲青霉以及其它多种酵母菌和真菌；克柔念珠茵、光滑念珠菌和热带念珠菌通常为敏感性最低的念珠菌株。在体外试验中，个别试验显示其对伊曲康唑产生明显耐药性。不被伊曲康唑抑制的主要真菌有接合菌纲（根霉属、根毛霉属、毛霉菌属和犁头霉属）、镰刀菌属、赛多孢子菌属和帚霉属。体外试验研究结果表明伊曲康唑可以破坏真菌细胞膜中麦角甾醇的合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，干扰它的合成将最终产生抗真菌作用。 4.伊曲康唑的临床前安全性已经过一系列规范的研究得以证实。在对小鼠、大鼠、豚鼠和犬进行的急性毒性研究中，已显示伊曲康唑的安全范围较广。对大鼠和犬进行的亚长期口服毒性研究显示了一些靶器官或组织（肾上腺皮质、肝脏和单核吞噬细胞系统）的存在，在另一些器官中出现了表现为黄色瘤的脂肪代谢性疾病。在高剂量下，对肾上腺皮质的组织学研究显示了网状区和束状区出现伴有细胞肥大的可逆性肿大，有时伴随血管球区变薄。在高剂量下，还可观察到可逆性的肝脏变化：窦状细胞和肝细胞发生空泡样变化，后者的变化表明细胞功能发生障碍，但并未出现肝炎或肝细胞坏死。单核吞噬细胞系统的组织学改变主要为巨噬细胞的蛋白样物质在间质性组织内增加。 5.伊曲康唑未显示有致突变性。在对大鼠和小鼠的研究中显示，伊曲康唑不是原发致癌物。但对雄性大鼠，观察到较高的软组织肿瘤发生率，其原因为结缔组织发生非肿瘤性慢性炎症反应，而导致结缔组织胆固醇水平升高和胆固醇蓄积。尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中，可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨骼缺陷，小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。在长期给药的幼犬中，观察到全身性骨密度降低。在对大鼠进行的3项毒理学研究中，伊曲康唑可引起骨骼缺陷，包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。 6.羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)用小鼠、大鼠和犬进行的单剂量毒理试验显示，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)静脉给药后的安全范围广。在一些亚长期毒理试验中，大多数影响（泌尿道组织学改变、单核巨嗜细胞系统激活）均可被个体承受并恢复。 7.在25倍于人体使用剂量时，羟丙基-β-环糊精可产生轻微的肝脏变化。羟丙基-β-环糊精无生殖毒性，无直接的胚胎毒性，无致畸性。根据化学结构特点，羟丙基-β-环糊精亦不会产生基因毒性。在体内、外进行的DNA损害、基因突变和染色体突变等试验中，未显示羟丙基-β-环糊精有基因毒性。 8.伊曲康唑注射液含有辅料羟丙基-β-环糊精，在一项大鼠的致癌性研究中曾出现胰腺癌，但在相似的小鼠致癌性研究中并未观察到同样现象。而且这些现象的临床相关性尚不明确。

【药代动力学】

1.对健康受试者和患者进行了单剂量和多剂量给药，对特殊人群进行了单剂量给药，以研究伊曲康唑静脉给药的药代动力学特性。 (1)本品多剂量给药的药代动力学研究：第1-2日，每日2次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。第3-7日，每日1次，每次1个小时静滴200mg伊曲康唑。 (2)为增加伊曲康唑的溶解度，每200mg静脉给药剂量的本品含8g羟丙基-β-环糊精。其药代动力学特性如下所述。 2.伊曲康唑 (1)一般药代动力学特性 ①伊曲康唑在1小时静滴给药的末期达到血浆浓度峰值。 ②伊曲康唑主要在肝脏代谢，生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。伊曲康唑的药代动力学特性呈菲线性，因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。伊曲康唑和羟基伊曲康唑的稳态浓度可分别于第4次和第7次给予伊曲康唑注射液后获得。健康受试者第4次给予伊曲康唑注射液200mg后，伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血药浓度峰值分别为3021ng/ml和1450ng/ml，平均血浆浓度谷值分别为523ng/ml和959ng/ml。静脉给药后，伊曲康唑的平均血浆清除率为278ml/min。稳态时，伊曲康唑的平均半衰期约为35小时。 (1)分布伊曲康唑的血浆蛋白结合率较高(99.8%)，主要是与白蛋白结合，羟基代谢产物的蛋白结合率为99.6%。伊曲康唑与脂质具有很高的亲和力，血浆中仅有0.2%的伊曲康唑以游离形式存在。伊曲康唑的表观分布容积较高(＞700L)，表明其组织分布广泛，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾和肌肉中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高2-3倍，而角质层和皮肤中的药物浓度比相应的血浆药物浓度高4倍，脑中的药物浓度与血浆药物浓度相当。 (3)代谢伊曲康唑主要在肝脏代谢成多种代谢产物。经体外试验显示，CYP3A4是参与伊曲康唑代谢的主要酶。主要代谢产物为羟基伊曲康唑，该产物在体外试验中显示了与伊曲康唑相当的抗真菌活性，其血浆浓度谷值为原形药物的2倍。 (4)排泄静脉给药后，约为剂量1%以下的伊曲康唑及其活性代谢物羟基伊曲康唑经肾脏排泄。口服给予的伊曲康唑后，经粪便排泄的原形药物约为剂量的3-18%。口服给药一周内，伊曲康唑主要以无活性的代谢产物经尿（约35%）和粪便（约54%）排泄。 3.特殊人群 (1)肝损害患者尚未进行肝损害患者使用本品的研究。伊曲康唑绝大部分在肝脏代谢。12例肝硬化患者和6例健康志愿者单剂量口服100mg伊曲康唑胶囊，对以上两组患者的Cmax，AUC和伊曲康唑的半衰期进行对比。肝硬化患者的平均Cmax显著下降（下降47%）。平均消除半衰期长于肝功能正常者（分别为37和16小时）。根据AUC值，肝硬化患者和健康志愿者伊曲康唑的总暴露量相似。尚无肝硬化患者长期使用伊曲康唑的数据。 (2)肾损害经静脉给药的伊曲康唑少部分(＜1%)以原形药物经尿排泄。单剂量静脉给药后，伊曲康唑在轻度(CrCI 50-79ml/min)、中度(CrCI 20-49ml/min)、重度(CrCl＜20ml/min)肾损害患者体内的平均半衰期与健康受试者相似（肾损害患者平均值的范围为42-49小时；健康受试者为48小时）。根据AUC值，中度和重度肾损害患者伊曲康唑的总暴露量与肾功能正常者相比约下降30%和40%。 4.尚无肾损害患者长期使用伊曲康唑的数据。血液透析对伊曲康唑和羟基伊曲康唑的半衰期和清除率无影响。 5.羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) (1)本品的辅料羟丙基-β-环糊精在肾功能正常患者体内的半衰期较短，为1-2小时，且持续每日给药后本品无蓄积。在健康受试者和中重度肾功能不全的患者体内，8g剂量的羟丙基-β-环糊精中的大部分经尿排泄。 (2)单剂量静脉给予伊曲康唑200mg后，肾损害患者羟丙基-β-环糊精的清除率下降，导致其暴露量升高。轻度、中度和重度肾损害患者的半衰期升高，分别为正常值的2、4、6倍。此类患者接受连续给药至达稳态时，会导致羟丙基-β-环糊精的蓄积。羟丙基-β-环糊精可通过透析清除。

【贮藏】

遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

【包装】

盒装

【有效期】

24个月

【批准文号】

注册证号H20100786

【是否医保】

医保

【生产企业】

Janssen Pharmaceutica N.V.