从影像方面考虑，须同骨巨细胞瘤鉴别诊断，但仅在成人期，因为如果生长软骨仍存在时，骨巨细胞瘤不侵及骨骺，两者之间一个重要的不同之处是软骨母细胞瘤常有清楚的边界，而骨巨细胞瘤的边界模糊，第二个不同之处是软骨母细胞瘤中可有云翳状钙化。在组织学上，即使在缺乏钙化和软骨样分化、巨细胞丰富的区域，软骨母细胞瘤也可清楚地与骨巨细胞瘤区分开，因为软骨母细胞瘤的基底细胞有更明确的边界，有些象嵌合体碎片，巨细胞分布不规则，主要集中于出血区，有丝分裂像少见。
影像上，软骨母细胞瘤与透明细胞性软骨肉瘤很相似，包括钙化。这些软骨肉瘤见于成人，在组织学上可清楚地与软骨母细胞瘤区分开。
少见的位于骨骺的软骨瘤或中心性软骨肉瘤在影像方面可类似于软骨母细胞瘤，但它们的大体病理和组织病理不同。
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