全可利(波生坦片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

全可利

【通用名称】

波生坦片

【英文名称】

Bosentan Tablets

【主要成份】

4-叔丁基-N-[6-（2-羟基-乙氧基）-5-（2-甲基-苯氧基）-[2,2’]-二嘧啶-4-基]-苯璜酰胺一水化合物。

【性状及剂型】

片剂

【适应症】

全可利用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。

【规格】

62.5mg（以C27H29N5O6S计）

【用法用量】

全可利初始剂量为1天2次，每次62.5 mg，持续4周，随后增加至维持剂量125 mg，1天2次，高于1天2次，1次125 mg的剂量不会带来足以抵消肝脏损伤风险的益处。可在进食前或后，早、晚服用全可利。 1.肾功能受损病人：肾功能受损对全可利药代动力学的影响很小，不需要做剂量调整。 2.老年人：全可利的临床研究没有包括足够的年龄在65岁及大于65岁的病人并测定他们的反应是否与年轻病人相同，通常来说，因为肾和/或心脏功能下降，有伴随疾病、其他药物治疗，尤其有肝功能降低，所以老年病人的剂量应该慎重选择。 3.肝脏损害病人：肝脏轻度损害病人应慎用全可利，中度和重度肝脏损害病人严禁使用。 4.治疗中止：没有在推荐剂量下肺动脉高压病人突然中止使用全可利的经验。为了避免临床突然恶化，应紧密监视病人，在停药前的3-7天应将剂量减至一半。

【不良反应】

尚不明确。

【禁忌】

以下病人禁用全可利： 1.对于全可利任何组分过敏者； 2.怀孕或者可能怀孕者，除非采取了充分的避孕措施，在动物中报道有胎儿畸形； 3.中度或严重肝功能损害和/或肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶的基线值高于正常值上线的3倍（ULN）； 4.总胆红素增加超过正常值上限的2倍； 5.伴随使用环孢素A者；伴随使用格列本脲者。

【注意事项】

1.如果病人系统收缩压低于85 mmHg，须慎用全可利。 2.血液学变化：用全可利治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低（平均0.9 g/dl），可能是由于血液的稀释，多数在全可利治疗开始的数周内观察到，治疗4-12周后稳定，一般不需要输血。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查1次，如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。 3.体液潴留：严重慢性心脏衰竭的病人用全可利治疗伴随住院率升高，因为在全可利治疗的前4-8周慢性心脏衰竭恶化，可能是体液潴留的结果。建议监测病人体液潴留的症状（例如体重增加），出现症状后，建议开始用利尿剂或者增加正在使用利尿剂的剂量，建议在开始全可利治疗前，对体液潴留症状的病人用利尿剂治疗。 4.肝脏转氨酶升高病人的处理： (1)ALT/AST水平>3及≤5 ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测1次转氨酶水平。如果转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。 (2)ALT/AST水平>5及≤8 ULN，治疗和监测的建议如下：再做一次肝功能检验证实，如果证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测一次转氨酶水平。一旦转氨酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用波生坦（见再次治疗）。 (3)ALT/AST水平>8 ULN，治疗和监测建议如下：必需停止治疗，不考虑再使用波生坦。在转氨酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状（例如：恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸，或者罕见嗜睡或疲劳）或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时，治疗必需停止，不考虑使用波生坦。 5.再次治疗：仅当全可利治疗的潜在益处高于风险，而且转氨酶位于正常值内，才考虑再次使用波生坦，全可利以开始的剂量再次使用，转氨酶必须在再次使用后3天内进行检测，过2周后再检测，随后根据以上建议进行。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.波生坦被认为对人具有潜在致畸性。当给予大鼠≥60 mg/kg/day（人口服治疗剂量的2 倍，每次125mg，每日2 次，基于mg/m2）时，波生坦显示有致畸性。在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表现出剂量相关的致畸性作用，包括头部、脸部和主要血管畸形。剂量高达1500 mg/kg/day 时，在家兔中没有观察到出生缺陷；但其血浆浓度低于大鼠的血浆浓度。波生坦诱导的畸形和内皮素-1 基因剔除小鼠和以其它内皮素受体拮抗剂治疗的动物中所观察到的畸形相似，表明这些药物有类致畸性效应。 2.没有对孕妇进行研究。在本品治疗前必须排除妊娠，之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。（见药物相互作用：激素避孕药）。 3.尚不清楚本品是否分泌进入人乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中，应建议服用波生坦的哺乳妇女停止哺乳。

【儿童用药】

还没有建立波生坦在儿童中的安全性和有效性，不建议用于儿童。

【老人用药】

年龄65岁或以上病人有限的临床经验表明，老年人和年轻人对药物的反应没有差异，但应考虑老年人肝功能低下的可能性（见用法用量）。

【药物相互作用】

1.细胞色素P450 系统: 波生坦对细胞色素P450 同工酶CYP1A2、CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。波生坦是CYP3A4 和CYP2C9 的轻微至中度的诱导剂。伴随使用本品时，被这 2 种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。 2.华法令: 伴随使用本品，500mg 每日2 次，可使S-华法令和R-华法令的血浆浓度降低大约30%。长期接受华法令治疗的肺动脉高压病人服用本品 125mg，对凝血时间/INR 没有临床显著的影响。对华法令无须另外调整剂量，但建议进行常规INR 监测。 3.辛伐他汀和其它他汀：伴随使用本品时会降低辛伐他汀和它的主要活性β- 氢氧基酸代谢物的血浆浓度，大约50%。本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其它主要受CYP3A4 代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类，须考虑他汀功效下降。 4.格列本脲：在接受格列本脲伴随治疗的病人中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它替代的降血糖药物（见禁忌）。联用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约40%。本品的血浆浓度也降低30%。本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和CYP3A4 代谢的降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物病人，须考虑血糖失控的可能性。 5.酮康唑：本品和酮康唑伴随使用可使本品的血浆浓度增加大约2 倍。无需剂量调整，但应考虑本品作用增加。 6.尼莫地平、地高辛、洛沙坦：本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。洛沙坦对本品血浆水平没有影响。 7.环孢素A：伴随使用本品可使血液中环孢素A 的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30 倍。但在稳态时，本品的血浆浓度仅仅高出3-4 倍。禁止本品和环孢素A 联用。没有进行他克莫司的药物相互作用的研究，但可预计有相似的相互作用。建议避免将本品和他克莫司伴随使用。 8.激素避孕药: 没有进行与口服、注射或者植入避孕药的特殊相互作用研究。许多这类药物被CYP3A4 代谢，当与本品联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。

【药物过量】

1.本品在健康志愿者中单次给药2400mg，病人持续2 个月给予剂量2000mg/天，没有任何主要临床症状。 2.最主要的副作用是轻度到中度的头疼。 3.在环孢素A 药物相互作用研究中，剂量500 和1000mg 的本品与环孢素A 共同使用时，初始血浆谷浓度增加30 倍，结果导致严重头疼、恶心和呕吐，但没有出现严重不良事件。 4.观察到轻微的血压降低和心率增加。 5.没有超过上述剂量的药物过量研究。 6.严重过量可能导致低血压，需要给予积极的心血管支持治疗。

【药理毒理】

1.在许多心血管失调疾病，包括肺动脉高压，血浆和组织的内皮素浓度增加，表明内皮素在这些疾病中起病理作用。 2.在肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。 3.波生坦是特异性内皮素受体。 4.波生坦与ETA 和ETB 受体竞争结合，与ETA 受体的亲和力比与ETB 受体的亲和力稍高。 5.在动物肺动脉高压模型中，长期口服波生坦能减少肺血管阻力、逆转肺血管和右心室肥大。 6.在动物肺纤维化模型中，波生坦能减少胶原沉积。

【药代动力学】

1.波生坦的绝对生物利用度大约为50%，而且不受食物影响。 2.最大血浆浓度在口服给药后3-5 小时后达到。 3.分布体积大约为18L，清除率大约为8L/h。表面消除半衰期（t1/2）为5.4 小时。波生坦与血浆蛋白高度结合（>98%），主要是白蛋白。 4.波生坦不会渗透到红细胞。 5.波生坦在肝脏中被细胞色素P450 同工酶CYP3A4 和CYP2C9 代谢。 6.在人血浆中有三种波生坦代谢物。只有一种代谢物Ro 48-5033 具有药学活性，占化合物活性的10-20%。 7.波生坦代谢通过胆汁清除。 8.在严重肾功能受损的病人（肌酐清除率为15-30mL/min），波生坦血浆浓度减少大约10%，与肾功能正常的志愿者相比，三种代谢物的血浆浓度增加约2 倍。 9.因为低于3%的剂量通过尿排出，对于肾功能受损的病人不需调整剂量。 10.未在肝脏损伤的病人中进行波生坦药代动力学影响的评估。 11.由于波生坦被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出，肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。因此，有轻度肝脏损伤病人应慎用波生坦。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些病人中使用波生坦。 12.严重肝损伤的病人禁忌用波生坦（见禁忌和警告）。

【贮藏】

密封，置阴凉处。

【包装】

盒装

【有效期】

24个月

【批准文号】

H20110291

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Patheon Inc.