择思达(盐酸托莫西汀胶囊)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

择思达

【通用名称】

盐酸托莫西汀胶囊

【英文名称】

Atomoxetine Hydrochloride Capsules

【主要成份】

本品主要成分为盐酸托莫西汀。化学名：（ -） -N-甲基 -3-苯基 -3- （ o -甲苯氧基） -丙胺盐酸盐。结构式：分子式：C17H21NO·HCl 分子量：291.82

【性状及剂型】

本品为胶囊剂，内容物为白色至类白色粉末。本品为不透明兰、乳白色，有LILLY 3228和25 mg的标识。

【适应症】

用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍(ADHD)。

【规格】

25mg*7粒

【用法用量】

初始治疗：体重不足70公斤的儿童和青少年用量 - 开始时，盐酸托莫西汀的每日总剂量应约为0.5 mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为1.2 mg/kg，可每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。剂量超过1.2 mg/kg/日未显示额外的益处。对儿童和青少年，每日最大剂量不应超过1.4 mg/kg或100 mg，选其中较小的一个剂量。体重超过70公斤的儿童、青少年和成人用量 - 开始时，盐酸托莫西汀每日总剂量应为40 mg，并且在3天的最低用量之后增加给药量，至每日总目标剂量，约为80 mg，每日早晨单次服药或早晨和傍晚平均分为2次服用。在继续使用2-4周后，如仍未达到最佳疗效，每日总剂量最大可以增加到100 mg，没有数据支持在更高剂量下会增加疗效。对体重超过70 kg的儿童和青少年以及成人，每日最大推荐总剂量为100 mg。维持/长期治疗：还没有对照试验的资料提示ADHD患者应使用多长时间的盐酸托莫西汀。不过通常认为，ADHD可能需要长期的药物治疗。如果医生选择长期使用盐酸托莫西汀，应定期再评价长期治疗对患者的有效性。盐酸托莫西汀可与食物同服或分开服。尚未系统评价单次服药剂量超过120 mg或每日总剂量超过150 mg的安全性。肝功能损伤患者的剂量调节 - 伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的剂量调节建议如下：中度HI患者（Child-Pugh Class B），初始和目标剂量应降至常规用量（对不伴HI的患者）的50%。重度HI患者（Child-Pugh Class C），初始和目标剂量应降至常规用量的25%（见药代动力学项下特殊人群）。与强CYP 2D6抑制剂联合使用的剂量调节 -服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重不足70公斤的儿童和青少年，盐酸托莫西汀的初始剂量应为0.5 mg/kg/日；只有当4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性时，才增加至通常的目标剂量1.2 mg/kg/日。服用强CYP 2D6抑制剂如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁，且体重超过70公斤的儿童、青少年和成年人，盐酸托莫西汀的初始剂量应为40 mg/日，如果4周后症状未见改善并且初始剂量有很好的耐受性，仅可增加至通常的目标剂量80 mg/日。停止治疗时，不需逐渐减量。

【不良反应】

盐酸托莫西汀已经在2067名ADHD的儿童或青少年和270名ADHD的成人中进行了临床研究。在ADHD临床试验中，169名患者的治疗时间超过1 年，526名患者的治疗时间超过6个月。下表的数据和内容不适于在一般的医疗实践中预测不良反应的发生率，因为患者的特点和其它因素与临床试验中的不同。同样，所引用的不良反应的发生率也不能与使用其他治疗方法、手段或眼睑的临床研究的数据相比较。所引用的数据为处方医生估计药物和非药物因素对研究人群中不良事件发生率的相对影响提供一些基础。儿童和青少年临床试验：在儿童和青少年研究中，因不良时间中止治疗的原因 - 在短期儿童和青少年安慰剂对照研究中，有3.5%（15/427）在托莫西汀治疗组和1.4%（4/294）在安慰剂组患者因不良事件中止了治疗。在所有的研究中（包括开放和长期研究），5%的强代谢（EM）患者和7%的弱代谢（PM）患者因为不良事件中止了研究。在接受盐酸托莫西汀治疗的患者中，造成1 个以上的患者中止治疗的原因为攻击行为（0.5%，N=2），易激惹（0.5%，N=2），嗜睡（0.5%，N=2）和呕吐（0.5%，N=2）。在儿童和青少年短期安慰剂对照试验中常见的不良事件 - 下表中列出了在每日2次治疗研究中，盐酸托莫西汀组最常见（发生率2%或以上）但在安慰剂组不常见（在盐酸托莫西汀治疗组中的发生率高于安慰剂组）的不良事件，与每日1次治疗的结果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可见的不良事件，在接受盐酸托莫西汀治疗中，最常见的不良事件（发生率在5%或以上和至少为在安慰剂患者中发生率的2倍，在每日2次或每日1次剂量组）：消化不良、恶心、呕吐、疲劳、食欲不振、眩晕和情绪波动。在儿童和青少年短期（9周以内，每日2次给药）研究中，与接受盐酸托莫西汀治疗相关的常见不良事件：盐酸托莫西汀组N=340，安慰剂组N=207。胃肠道症状：上腹痛20%（安慰剂组为16%）；便秘3%（安慰剂组为1%）；消化不良4%（安慰剂组为2%）；呕吐11%（安慰剂组为9%）。感染：耳部感染3%（安慰剂组为1%）；流感3%（安慰剂组为1%）。体检：体重减轻2%（安慰剂组为0%）。代谢和营养症状：食欲减退14%（安慰剂组为6%）。神经系统症状：头晕（特别是眩晕）6%（安慰剂组为3%）；头痛27%（安慰剂组为25%）；嗜睡7%（安慰剂组为5%）。精神症状：哭2%（安慰剂组为1%）；烦躁8%（安慰剂组为5%）；情绪波动2%（安慰剂组为0%）。呼吸、胸和纵隔症状：咳嗽11%（安慰剂组为7%）；鼻液溢4%（安慰剂组为3%）。皮肤和皮下组织症状：皮炎4%（安慰剂组为1%）。这些事件至少由2%以上使用托莫西汀治疗的患者报告，并且比用安慰剂者多。下列不良事件不符合这一标准，但与安慰剂组相比，托莫西汀组有更多患者报告这些不良事件，而且可能与托莫西汀治疗有关：厌食、血压升高、早醒、兴奋、瞳孔扩大、窦性心动过速、多泪。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2%的报告。

【禁忌】

对本品过敏者禁用。

【注意事项】

尚不明确。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇及哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】

儿童必须在成人监护下使用。

【老人用药】

老人应在专业医师指导下服用。

【药物相互作用】

本品如与CYP2D6抑制药如帕罗西汀﹑氟西汀﹑奎尼丁等合用，可增加盐酸托莫西汀的血药浓度；与沙丁胺醇合用，可使心率加快﹑血压升高。中﹑重度肝功能不全者及CYP2D6代谢酶缺乏者应酌情减量。

【药物过量】

尚不明确。

【药理毒理】

盐酸托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。托莫西汀治疗注意缺陷/多动障碍(ADHD)的确切机制尚不清楚，但体外神经递质摄取和耗竭试验结果显示，可能与其选择性抑制突触前膜去甲肾上腺素转运体有关。毒理研究遗传毒性盐酸托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞体外试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、小鼠微核试验结果均为阴性，但CHO细胞二倍染色体百分率轻度升高，提示有核内复制(数目畸变)。代谢产物盐酸N-去甲基托莫西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤试验和UDS试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀，剂量达57mg/kg/天(按mg/m2推算，相当于人最高用量的6倍)，未见对生育力的影响。妊娠大鼠器官形成期经口给予托莫西汀达150mg/kg/天(以mg/m2推算，约相当于人最高剂量的17倍)未见对胎仔的不良影响。妊娠家兔器官形成期经口给予托莫西汀达100mg/kg/天，在该剂量的3个试验中有1个试验可见存活胎仔减少和早期吸收增加。在出现轻微母体毒性的剂量下，可见胎仔非典型性颈动脉起端及锁骨下动脉缺乏发生率轻度增加，这些发现是。无上述影响的剂量为30mg/kg/天。按mg/m2推算，家兔100mg/kg剂量相当人最高用量的23倍，家兔血浆中托莫西汀水平(AUC)估测为人最高剂量下AUC的3.3倍(强代谢)或0.4倍(弱代谢)。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀50mg/kg/天(按mg/m2推算，约相当于人最高用量的6倍)，从交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期、哺乳期连续给药，进行了2次试验，1个试验中可见幼仔体重和存活率减少。在25mg/kg剂量下也可见幼仔存活率减少，13mg/kg剂量组未见减少。大鼠掺食法给予盐酸托莫西汀40mg/kg/天(按mg/m2推算，约相当于人最高用量的5倍)，从交配前2周(雌性)或10周(雄性)至器官形成期给药，可见雌性胎仔体重降低和椎弓骨化不完全发生率增多，在20mg/kg/天剂量下未见上述异常。致癌作用致癌作用—在大鼠和小鼠的饮食分别中加入依据时间-体重调节的平均剂量达47和458mg/kg/天，未见至癌性。按mg/m2推算，大鼠试验中的最高剂量约分别为在儿童和成人中最高用量的8和5倍，该剂量下大鼠AUC估测为人用最高剂量下AUC的1.8倍(强代谢)或0.2倍(弱代谢)。按mg/m2推算，小鼠试验中的最高剂量分别约为儿童和成人中最高用量的39和26倍。【临床试验】对符合DSM-IV中ADHD诊断标准的儿童、青少年和成人，共进行了6项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了STRATTERA对ADHD的疗效(见用法用量)。儿童和青少年对儿科患者(6至18岁)进行的4项随机、双盲、安慰剂对照研究，确立了STRATTERA对ADHD的疗效。约三分之一的患者符合DSM-IV注意缺陷亚型的诊断标准，三分之二符合注意缺陷和多动/冲动混合型的诊断标准。(见用法用量) 为评价ADHD的症状和体征，比较了使用STRATTERA和安慰剂治疗的患者治疗前与治疗后的平均变化，对主要疗效指标进行了治疗意向(intent-to-treat)分析。研究者使用的是ADHD Rating Scale-IV-Parent Version量表(ADHDRS)，包括多动/冲动和注意缺陷分量表，并计算量表的总分。ADHDRS中的每个条目均直接对应DSM-IV中ADHD的一个症状标准。研究1，是对8至18岁的儿童和青少年(N=297)进行8周随机、双盲、安慰剂对照、量-效的短期治疗研究。患者服用固定剂量的STRATTERA(0.5、1.2或1.8mg/kg/日)或安慰剂。STRATTERA分早晨和傍晚两次服用。根据ADHDRS评分结果，两个STRATTERA高剂量组ADHD症状的改善优于安慰剂组，并具有统计学显著意义。没有观察到1.8mg/kg/日剂量相对与1.2mg/kg/日有额外的益处。0.5mg/kg/日剂量的STRATTERA不优于安慰剂。

【药代动力学】

口服托莫西汀后吸收良好，受食物的影响很小。它主要通过氧化代谢清除，包括细胞色素P450 2D6（CYP 2D6）酶途径和随后的葡萄糖醛酸化。托莫西汀的半衰期约为5小时。小部分为CYP 2D6代谢的药物的弱代谢（PM）人群（大约7%的高加索人和2%的非洲籍美国人，中国人群CYP 2D6代谢为PM的发生率约为1%）。与正常代谢人群[强代谢（EM）]相比，这群人的代谢行为减慢，表现为高10倍的AUC、高5倍的最大血浆浓度和较慢的清除率（血浆半衰期大约为24小时）。抑制CYP 2D6的药物，如氟西汀、帕罗西汀和奎尼丁会引起同样的增高。对参加某些临床试验的400 多名儿童和青少年进行了托莫西汀药代动力学的评价，主要选用了人群药代动力学研究。也获得了儿童、青少年和成人的单剂量和稳态的个体药代动力学数据。在以 mg/kg标准计的剂量下，在给儿童、青少年和成人观察到相似的半衰期、Cmax和AUC。经体重校正后的清除率和分布容积也相似。吸收和分布 - 口服托莫西汀后迅速吸收，在EM和PM的绝对生物利用度分别约为63%和94%。服用后，大约在1-2小时达到最大血浆浓度（Cmax）。盐酸托莫西汀可与食物同时或分开服用。对于成人，盐酸托莫西汀与标准的高脂肪饮食一起服用不影响托莫西汀的口服吸收程度（AUC），但确实减少吸收速率，使 Cmax下降37%，Tmax延迟3小时。在临床研究中，儿童和青少年同时服用盐酸托莫西汀和食物，会使Cmax降低9%。静脉注射给药后，稳态分布容积为0.85L/kg，提示托莫西汀主要分布在全身体液中。校正体重后，同一体重范围内的患者分布容积相似。在治疗浓度血浆中，98%的托莫西汀与蛋白结合，主要与白蛋白结合。代谢和清除 - 托莫西汀主要通过CYP 2D6酶途径代谢。与正常代谢行为人群（EM）相比，在此途径的慢代谢人群（PM）中，会有较高的托莫西汀血浆浓度。与EM人群相比，在PM人群，托莫西汀的AUC大约高10倍、Css、Cmax约高5倍。实验室检查可以鉴别CYP 2D6 PM。盐酸托莫西汀与潜在的CYP 2D6抑制剂联合使用，如氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁会引起托莫西汀血浆浓度的实质性升高，有必要调节给药剂量（见药物相互作用）。托莫西汀对CYP 2D6途径不抑制或削弱。无论CYP 2D6状态如何，形成的主要氧化代谢产物都是4-羟托莫西汀，该产物会被葡萄糖醛酸化。作为去甲肾上腺素转运体抑制剂，4-羟托莫西汀与托莫西汀具有同等效能，但在血浆中浓度很低（在EM中为托莫西汀浓度的1%，在PM中为托莫西汀浓度的0.1%）。 4-羟托莫西汀主要由CPY 2D6催化形成，但在PM中，有较低比率的4-羟托莫西汀由其他细胞色素P450酶代谢而成。N-去甲基托莫西汀由CYP 2C19和其他细胞色素P450酶代谢而成，但是，与托莫西汀相比药理活性非常低，在血浆中的浓度也较低（在EM中为5%的托莫西汀浓度、在PM中为 45%托莫西汀浓度）。成人口服后，在EM人群中，托莫西汀的平均表观血浆清除率为0.35 L/hr/kg。平均半衰期为5.2小时。口服托莫西汀，在PM人群中，平均表观血浆清除率为0.03 L/hr/kg，平均半衰期为21.6小时。与EM相比，在PM，托莫西汀的AUC约高10倍、Css、Cmax约高5倍。在EM人群，4-羟托莫西汀的清除半衰期与N-去甲基托莫西汀相近（6-8小时），而在PM人群，N-去甲基托莫西汀的半衰期较长（34-40小时）。托莫西汀主要以4-羟托莫西汀- O -葡萄糖醛酸排出体外，主要经尿排泄（剂量的80%以上），而经粪便排出较少（不到剂量的17%）。只有很小一部分盐酸托莫西汀以托莫西汀原型排泄（不到剂量的3%）。提示该药的生物转化较多。特殊人群肝功能不全者 - 与正常人群相比，伴中度（Child-Pugh Class B，2倍增高）和重度（Child-Pugh Class C，4倍增高）肝功能不全的EM患者，托莫西汀的暴露量（AUC）增高。建议对中度或重度肝功能不全的患者调整剂量（见[用法用量]）。肾功能不全者 - 与正常人群相比，患终末期肾脏疾病的EM患者，具有较高的托莫西汀暴露量（约增高65%），但根据体重对剂量校正后，与前者没有差异。因此，对终末期肾脏疾病的患者或严重程度稍低的肾功能不全的ADHD患者，可给予常规剂量的盐酸托莫西汀。老年患者 - 托莫西汀还未在老年人群中进行药代动力学评价。儿童 - 在儿童和青少年中，托莫西汀的药代动力学与成人相似。托莫西汀的药代动力学尚未在6岁以下的孩子中评价。性别 - 性别不影响托莫西汀的分布。种族 - 种族不影响托莫西汀的分布（除PM在高加索人中较普遍这一因素）。

【贮藏】

密封保存

【包装】

25mg*7粒/盒。

【有效期】

24个月。

【批准文号】

注册证号H20110147

【是否医保】

医保

【生产企业】

Lilly del Caribe Inc.