索坦(苹果酸舒尼替尼胶囊)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

索坦

【通用名称】

苹果酸舒尼替尼胶囊

【主要成份】

本品主要成分、吡咯苹果酸盐，辅料是甘露醇﹑交联羧甲基纤维素钠﹑聚维酮（K-25）和硬脂酸镁。

【性状及剂型】

本品为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

【适应症】

1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)。 2.不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。

【规格】

50mg×30粒×1瓶。

【用法用量】

1.本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周 (4/2给药方案)。与食物同服或不同服均可。 2.剂量调整 (1)建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5 mg为梯度单位进行剂量增加或减少的调整或者中断治疗。 (2)CYP3A4强抑制剂 (如酮康唑) 可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或抑制作用最小的药物。如果必须与CYP3A4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37. 5mg每日一次 (见【药物相互作用】)。 (3)CYP3A4诱导剂 (如利福平) 可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或诱导作用最小的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应 (见【药物相互作用】)。

【不良反应】

1.由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据。 2.下列数据来自577 例患者，其中胃肠间质瘤（GIST）安慰剂对照研究中的患者有202 例，晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）阳性药物对照研究中的患者有375 例。在这两个研究中，225 例患者应用本品治疗至少6个月，16 例患者应用本品治疗超过1年。患者年龄在23－87 岁之间，69%为男性，31%为女性。种族分布为白人92%，亚洲人3%，黑人2%，3%不详。舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。 (1)胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者最常见的不良反应（≥20%）是疲劳、乏力、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血。潜在严重的不良反应、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能见【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中发生的其他不良反应如下。 (2)胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应。 3.双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者： (1)发生治疗中断。分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51% 。常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。 (2)舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）患者和3例（3%）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛。分别有15 例（7%）患者和4例（4%）患者发生发色改变。分别有10 例（5%）患者和2例（2%）患者发生脱发。治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)。 4.既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中的不良反应。 (1)晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究的中期安全性分析中，实际接受治疗的患者共735 例，舒尼替尼组375 例， IFN-α组360 例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是5.6 个月（范围为0.4-15.6 个月）和4.1 个月（范围为0.1-13.7 个月)。两组分别有121 例（32%）和 77 例（21%）患者发生了剂量减低。 (2)有 142 例（38%）和115 例（32%）患者发生了治疗中断。并有9% 和 12% 的患者因治疗后出现的非致死性不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1 或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有67% 和51% 的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。治疗后出现的3/4 级实验室检查异常。 5.亚洲人安全性数据。 (1)台湾临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。 (2)台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）患者的安全性数据。研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了16 例台湾胃肠间质瘤（GIST）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿(表5)。其他常见的不良反应包括、皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。 (3)台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的安全性数据。研究A6181037 是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了22 例台湾晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、粘膜炎以及外周性水肿(表6)。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。 (4)日本临床研究的安全性数据。 6.中国人初步安全性数据。一项在晚期胃癌患者中开展的II 期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007 年5 月，有15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏（8例）和食欲减退（8例）。其次为恶心（3 例）、腹泻（3例）、虚弱（3例）等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受，为1 或2 级。仅有2 例患者出现3 级腹泻，1例患者出现4 级低血压。另有1 例患者出现4 级心律失常、嗜睡，后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比，两者的安全性特征是相似的。 7.静脉血栓事件。 (1)胃肠间质瘤（GIST）研究A 中舒尼替尼组有7 例（3%）患者出现静脉血栓事件，其中5 例患者为3 级深静脉血栓事件（DVT）， 2 例为1 或2 级。7例患者中的4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。 (2)既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，8 例(2%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件，其中4 例（1%）为肺栓塞（1例为3 级，3 例为4 级）。另外4 例患者出现了深静脉血栓事件（1 例为3 级）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究。2例患者因肺栓塞，1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。

【禁忌】

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

【注意事项】

尚缺乏充分的中国人群临床研究数据，建议在有本品使用经验的医生指导下使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠分类D (1)由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。 (2)未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。 (3)在妊娠大鼠 (0.3，1.5，3.0，5.0 mg/kg/日剂量) 和妊娠家兔 (0.5，1，5，20 mg/kg/日剂量) 中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。 ①5mg/kg/日剂量时 (约为人推荐日剂量[RDD] AUC的5.5倍) ，观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1 mg/kg/日时 (约为人推荐日剂量50mg/日时AUC的0.3倍) 发现发育异常。 ②对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1 mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日 (约为人推荐日剂量AUC的2.7倍) 剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3 mg/kg/日时 (约为人推荐日剂量的2.3倍) 未见胎仔流产或畸形。 2.哺乳妇女 (1)舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。 (2)由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

【儿童用药】

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未明确。

【老人用药】

1.接受本品治疗的825例胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾细胞癌 (RCC) 患者中有277例 (34%) 年龄在65岁或65岁以上。 2.未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。

【药物相互作用】

1.CYP3A4 抑制剂: CYP3A4强抑制剂，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血浆浓度。 (1)建议选择对此类酶没有或抑制作用最小的合并用药。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。健康志愿者服用单剂量苹果酸舒尼替尼，同时给予CYP3A4强抑制剂 (酮康唑) ，可导致总体 (舒尼替尼及其主要活性代谢产物) 的Cmax和AUCo-∞分别增加49%和51%。 (2)舒尼替尼与CYP3A4酶系强抑制剂 (例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir、印地那韦、萘法唑酮、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伏立康唑) 同时应用时，可增加舒尼替尼浓度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血药浓度。如果必须与CYP3A4强抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量 (见【用量和用法】)。 2.CYP3A4诱导剂：CYP3A4诱导剂，如利福平，可降低舒尼替尼的血浆浓度。 (1)建议选择对此类酶没有或诱导作用最小的合并用药。健康志愿者服用单剂舒尼替尼，同时给予CYP3A4强诱导剂 (利福平) ，可导致总体 (舒尼替尼及其主要活性代谢产物) 的Cmax和AUCo-∞分别降低23%和46%。 (2)舒尼替尼与CYP3A4酶系诱导剂 (例如：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥、圣约翰草) 同时应用时，可降低舒尼替尼浓度。圣约翰草可能会突然降低舒尼替尼的血药浓度，患者在接受舒尼替尼治疗时不能同时服用圣约翰草。如果必须与CYP3A4诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量 (见【用量和用法】)。 3.CYP抑制和诱导的体外研究：体外研究结果表明舒尼替尼不会诱导或抑制主要的CYP酶。对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型(CYPIA2、CYP2A6、CYP286、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11)的体外研究表明舒尼替尼和其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。

【药物过量】

1.处理本品药物过量的方法包括一般的支持性措施。无治疗本品过量的特效解毒剂。如果有临床指征时，应采用催吐或洗胃清除未吸收的药物。曾报告少数意外的药物过量事件，这些病例或者与舒尼替尼已知的不良反应相符，或者无不良反应。一例人为的药物过量由于摄取舒尼替尼1500 mg试图自杀引起，但并无不良反应。 2.非临床研究中在500mg/kg (3000mg/m2)/日，最少给药5天即观察到大鼠死亡。在此剂量水平，毒性反应征象包括肌肉协调障碍、摇头、活动减退、眼睛分泌物、竖毛和胃肠道不适。在更低剂量水平但更长治疗持续时间时也观察到死亡及相似的毒性反应征象。

【药理毒理】

药理作用 1.苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶 (80多种激酶) 的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体 (KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3 (FLT3)、1型集落刺激因子受体 (CSF-1R) 和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶(RTK)的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。 2.在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶 (PDGFRβ、VEGFR2、KIT) 的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶 (PDGFR、RET或KIT) 表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。毒理研究 1.重复给药毒性：一项3个月的猴重复给药试验 (2，6，12mg/kg/日剂量) 研究了药物对雌性生殖系统的影响，12mg/kg/日剂量 (约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的5.1倍) 观察到卵巢变化 (卵泡发育下降) ；在≥2mg/kg/日剂量 (约为推荐人用日剂量[RDD]的AUC的0.4倍) 观察到子宫变化 (子宫内膜萎缩)。在一项9个月的猴重复给药研究中，6mg/kg/日剂量时除阴道萎缩外，还对子宫和卵巢有影响 (每日给药0.3，1.5和6mg/kg/日剂量，连续给药28天，停药14天，6mg/kg/日剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]AUC的0.8倍)。3个月的研究中未明确无毒性效应水平；9个月的研究中无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。 2.生殖毒性： (1)虽然舒尼替尼不影响大鼠的生育能力，但可能损害人的生育能力。雌性大鼠每天给药≤5.0mg/kg/日剂量未发现生殖毒性(0.5，1.5，5.0mg/kg/日剂量，给药21天直至妊娠第7天，5mg/kg/日剂量产生的平均AUC约是推荐人用日剂量[RDD]AUC的5倍)，然而在5.0mg/kg剂量水平观察到明显的胚胎致死性毒性。 (2)雄性大鼠在与未用药的雌性大鼠交配前，接受了58天剂量为1、3或10mg/kg/日的舒尼替尼，未发现生殖毒性。舒尼替尼剂量≤10mg/kg/日时，对生育能力、交配、受孕指数和精子检查 (形态、精子数和活动度) 都没有影响 (10mg/kg剂量产生的平均AUC约为推荐人用日剂量[RDD]50mg/日的AUC的25.8倍)。 (3)对生长板开放的弥猴给予≥3个月的舒尼替尼 (3个月剂量，2，6，12mg/kg/日剂量；8个周期剂量，0.3，1.5，6.0mg/kg/日剂量)，根据系统暴露(AUC)推算，剂量大于人用日推荐剂量的0.4倍，观察到长骨体生长板的发育不良。对发育的大鼠连续给予3个月 (1.5，5.O和15.0mg/kg) 或5个治疗周期(0.3，1.5，和6.0mg/kg/日)的舒尼替尼，在剂量≥5mg/kg (根据AUC计算，约为RDD的10倍) 水平，观察到骨骼异常包括股骨的骺软骨增厚，胫骨骨折增加。 (4)此外，在>5mg/kg的大鼠实验中观察到龋齿发生率增加。长骨体生长部发育不良的发生率和严重程度与剂量相关，停止治疗可以逆转，但牙齿除外。猴连续治疗3个月的实验中未观察到无毒性效应剂量水平，但当间断治疗8个周期时无毒性效应剂量水平为1.5mg/kg/日。大鼠实验骨骼的无毒性效应剂量水平为≤2mg/kg/日。 3.遗传毒性和致癌性：对舒尼替尼进行了系列的体外遗传毒性试验 (细菌突变[艾姆斯氏试验]、人淋巴细胞染色体畸变) 和一项大鼠体内骨髓微核试验，舒尼替尼未引起遗传损害。尽管未对舒尼替尼的致癌作用进行研究，但给予H2ras转基因鼠舒尼替尼O，10，25，75或200mg/kg/日，连续28天时，十二指肠Brunner腺出现肿瘤或异常增生。

【药代动力学】

尚缺乏中国人群的药代动力学研究数据，以下均为来自国外的人体药代动力学研究数据。已在135例健康志愿者和266例实体瘤患者中评价了舒尼替尼和苹果酸舒尼替尼的药代动力学。 1.吸收、分布、代谢和排泄 (1)一般在口服给药后6-12小时 (Tmax) 舒尼替尼达到最大血浆浓度 (Cmax)。进食对舒尼替尼生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%，在100-4000ng/mL范围内无浓度依赖。舒尼替尼的表观分布容积 (Vd/F) 为2230L．在25-100mg的为量范围内，血浆药时曲线下面积 (AUC) 和最大血浆浓度 (Cmax) 随剂量成比例增加。 (2)舒尼替尼主要由细胞色素P450CYP3A4代谢，产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢。 (3)其主要活性代谢物占总暴露量的23-37%。主要通过粪便排泄。在一项[14C]标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中，剂量的61%是通过粪便排出，而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。舒尼替尼和主要活性代谢物在血浆、尿和粪便中发现的主要药物相关成分，分别代表了合并标本中的91.5%、86.4%和73.8%的放射活性。尿和粪便中能检测到次要代谢物，但在血浆中一般未能发现。总口服清除率(CL/F)为34-62升/小时，患者间的变异系数为40%。 (4)健康志愿者口服单剂量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内舒尼替尼和主要活性代谢物达稳态浓度。第14天血浆舒尼替尼和主要活性代谢物的总浓度为62.9-101ng/mL。每日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现舒尼替尼和主要活性代谢物的药代动力学有明显的变化。 (5)受试的健康志愿者和实体瘤患者的药代动力学相似，包括胃肠道间质瘤 (GIST) 和晚期/转移性肾细胞癌 (MRCC) 患者。 2.特殊群体 (1)群体药代动力学分析的人口学数据表明年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。 (2)未进行舒尼替尼在儿童患者中的药代动力学评价。 3.肝功能不全与肝功能正常的受试者相比，单剂舒尼替尼在轻度 (Child-PughA级) 或中度 (Child-PughB级) 肝功能损害的受试者中系统暴露量是相似的。 4.肾功能不全未在肾功能损害的患者中进行本品的临床研究。开展的研究中排除了肌酐大于正常值上限(ULN)2.0倍的患者。群体药代动力学分析显示在肌酐清除率42-347ml/分钟内，舒尼替尼的药代动力学没有变化。 5.种族 (1)PK研究RTKC-0511-009在新加坡进行，受试者为14例亚裔 (包括11例中国人) 和13例西方人的健康男性志愿者。舒尼替尼单独或者联合酮康唑给药后，亚洲人平均的舒尼替尼和其主要代谢产物的暴露(Cmax、AUC0-last和AUC0-∞)高于西方人，但是酮康唑对两组PK参数的影响程度相似，提示亚洲人和西方人代谢相似。 (2)药物暴露较高与体重有关，对体重标准化后的CLpo数值进行比较的结果表明，在同一治疗期间，两个种族之间平均CLpo数值没有显著性差异 (舒尼替尼单药治疗，P=0.091；联合酮康唑治疗P-0.353)。

【贮藏】

密封保存

【包装】

50mg×28粒×1瓶

【有效期】

24个月

【批准文号】

注册证号H20100777

【是否医保】

非医保

【生产企业】

Pfizer Italia s.r.l.