妥泰(托吡酯胶囊)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

妥泰

【通用名称】

托吡酯胶囊

【英文名称】

Topiramatecapsules

【主要成份】

托吡酯

【性状及剂型】

本品为硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。

【适应症】

本品用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

【规格】

25mg

【禁忌】

已知对本品过敏者禁用。

【注意事项】

对于有或无癫痫发作或癫痫病史的患者，包括本品在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使癫痫发作和发作频率增加的可能性减至最低。在临床试验中，成人癫痫患者每周减量50-100mg/日，预防偏头痛剂量迭100mg/日时，成人每周减量25-50mg/日。在儿童的临床试验中，本品应在2-8周内逐渐停药。临床上如需快速停药，建议进行适当监测。原形托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。对所有患者的剂量调整均应依据临床疗效进行（如控制发作，避免副作用），并且需了解对于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。服用托吡酯时应保持足够的饮水量。足够的饮水可以减少肾结石发生的风险。在运动前或运动中、或处于较高温度环境中时，保持适当的饮水量可以减少与发热有关的不良事件。情绪障碍/抑郁在使用本品的治疗中，曾观察到情绪障碍和抑郁的发生率有所增加。自杀性企图在双盲临床试验中，本品组自杀性企图的发生率为0.003（13例/3999患者），安慰剂为0（0例/1430患者）。在本品治疗双相情感障碍的临床试验中，曾有一个自杀病例的报告。肾结石某些患者，尤其是伴有潜在肾石病因素的患者可能有增加肾石形成以及出现有关体征和症状如肾绞痛、肾区疼痛和侧腹疼痛的危险。肾石病的危险因素包括既往肾结石以及具有肾石病和高钙尿的家族史。但在托吡酯治疗期间，这些危险因素均未被证明可确实导致肾石形成。此外，患者服用的其它与肾石形成有关的药物可能也会增加此风险。肝功能不全肝功能受损的患者应慎用本品，因其使本品的清除可能下降。营养补充若使用本品时体重下降，可考虑补充膳食或增加进食。对驾驶及操作机器能力的影响与所有抗癫痫药物一样，托吡酯作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和/或视力模糊。这些不良事件可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。假性近视和继发性闭角型青光眼综合征接受托吡酯治疗的患者中有报道出现假性近视和继发性闭角型青光眼的综合征，症状包括突发视力下降和/或眼睛痛。眼科医生的发现包括近视、前房变浅、眼充血（发红）和服内压升高，伴有或不伴有瞳孔扩大。这些症状可能与眼部渗出物导致晶状体和虹膜的前移，以及继发性闭角型青光眼有关。症状一般在开始托吡酯治疗的一个月内发生。与在40岁以下人群中发病率较低的原发性窄角型青光眼相比，在儿科及成人患者中均有与托吡酯有关的继发性闭角型青光眼的报道。治疗包括经治医生应立即停止给予托吡酯，并采取适当措施降低眼内压。这些措施通常会使眼内压降低。注：任何病因引起的眼内压升高，如果不进行治疗，可能导致严重的后遗症，包括永久失明。代谢性酸中毒伴有高氯血症的非阴离子间隙的代谢性酸中毒（即血清重碳酸盐水平低于正常范围，又非呼吸性碱中毒）可能与使用托吡酯治疗有关。此血清重碳酸盐水平的降低可能是由于托吡酯对肾脏碳酸酐酶有抑制作用。尽管重碳酸盐水平的降低可在治疗过程中的任何阶段出现，但一般出现于治疗早期，且通常为轻中度（在成人剂量为100mg/日或以上、儿童剂量约为6mg/kg/日时，平均降低4mmol/L）．极个别患者重碳酸盐水平降至10mmol/L以下。易导致酸中毒的条件或治疗（如肾病、严重呼吸系统疾病、癫痫持续状态、腹泻、外科手术、酮体生成饮食或某些药物）可能会加强托吡酯降低重碳酸盐水平的作用。儿童慢性代谢性酸中毒可影响生长发育。尚未对托吡酯对儿童或成人生长及骨相关后遗症的影响进行系统性研究。建议在托吡酯治疗中酌情进行包括血清重碳酸盐水平检测在内的适当评价。如有代谢性酸中毒出现并持续，应考虑降低托吡酯剂量或逐渐停药。请参照药品说明书后面的重要信息：服用托吡酯胶囊的方法。请置于儿童不易拿到处。

【儿童用药】

请参见【用法用量】中“2-16岁儿童”部分。

【老人用药】

老年患者用药同成人。

【药理毒理】

托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制生中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。上述作用不被苯二氮草类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节GABAA受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，它可能是调节苯二氮卓不敏感的GABAA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）Kainate/AMPA（α-氨基-3羟基-5-甲基异嗯唑-4-丙酸）亚型的作用，但对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μM至200μM范围内与浓度相关，1μM至10μM为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。在动物研究中发现托吡酯对最大电休克癫痫发作试验(MES)中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，包括自发癫痫大鼠模型的强直性及失神样癫痫发作，以及扁桃体刺激或全身缺血大鼠模型诱导的强直性及阵挛性癫痫发作。托吡酯对由GABAA受体拮抗药物戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在控制较好的加用治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。

【药代动力学】

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯100mg后可在2—3小时（Tmax）后达到平均血浆峰值浓度（Cmax）1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14C-托吡酯的平均吸收率为81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4μg/m以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在100-1200mg范围内，其平均表现分布容积为0.80-0.55L/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50%。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯被少量代谢（约等于20%）。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50%的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除（至少为剂量的81%）。约有66%的14-C托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg、每日2次，和口服100mg、每日2次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20-30ml/分。托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4-8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日2次，其平均Cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日2次后，其平均血浆消除半衰期约为21小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长（随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片，t1/2分别为30.19±501h和31.07±4.67h）。口服托吡酯100-400mg，每日2次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于肾功能不全的患者（CLcr≤60ml/分），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。12岁以下儿童药代动力学：儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量咸比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量(mg/kg)的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

【贮藏】

本品应在25℃（77℉）或以下、干燥处、密闭容器中存放。

【包装】

白色聚乙烯瓶；60粒/瓶

【有效期】

24个月

【执行标准】

JX20020097

【批准文号】

国药准字H20020555

【是否医保】

非医保