倍泰龙(重组人干扰素beta-1b)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

倍泰龙

【通用名称】

重组人干扰素beta-1b

【英文名称】

Betaferon

【主要成份】

重组人干扰素

【性状及剂型】

白色块状疏松体，用附带溶剂溶解后呈无色或微黄色澄明液体。

【适应症】

预防多发性硬化复发及抑制其进展。

【用法用量】

使用重组人干扰素β-1b的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。儿童和青少年：未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对12-16岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素β-1b8.0MIU其安全性与在成人中观察到的一致。没有在12岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。患者开始应隔日皮下注射62.5ug（0.25mL），然后慢慢升至隔日250ug（1.0mL）的剂量（见下表）。如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日250ug（1.0mL）的剂量。剂量滴定时间表（如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段）治疗第1、3、5天：给予62.5ug（0.25mL）；治疗第7、9、11天：给予125ug（0.5mL）；治疗第13、15、17天：给予187.5ug（0.75mL）；治疗第≥19天：给予250ug（1.0mL）。最佳剂量未被完全阐明。目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达5年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达3年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达4.5年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前2年的治疗已被证明有效，后3年获得的数据表明重组人干扰素β-1b在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达3年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。对于具有单个临床事件拟似多发性硬化的患者，2年内疗效确切。不推荐对最近两年内复发少于2次的复发缓解型多发性硬化患者或最近2年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。如果患者无响应，例如EDSS评分在6个月内维持稳定的级数，或在1年的重组人干扰素β-1b治疗期中至少需要3个疗程的促肾上腺皮质激素（ACTH）或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。

【不良反应】

在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是流感样综合征（发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛）和注射部位反应，这些主要是由该药物的药理作用和注射部位反应引起的。在使用重组人干扰素β-1b后经常发生注射部位反应。变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性（见用法用量）。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。下面列出的不良反应来源于本品的临床试验报告（不良事件和实验室异常）和上市后监测（报告率来自自发不良反应报告，按非常常见≥1/10，常见≥1/100至<1/10，少见≥1/1000至<1/100，罕见≥1/10000至<1/1000，非常罕见<1/10000进行分类），因为对多发性硬化患者使用本品的经验有限，因此可能有尚未观测到的非常罕见的不良事件。发生率≥10%的不良事件和实验室异常和相应的安慰剂下发生率；显著相关的副反应<10%a实验室异常；b与使用本品治疗首次事件拟似多发性硬化发作的患者显著相关，p<0.05；c与使用本品治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）显著相关，p<0.05；d与使用本品治疗继发进展型多发性硬化(SPMS)显著相关，p<0.05；e注射部位反应（多种）包括所有发生在注射部位的不良事件。如以下项目：注射部位出血、注射部位过敏、注射部位炎症、注射部位结块、注射部位坏死、注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位水肿和注射部位萎缩。f流感样综合征表示流感症状和/或发烧、寒颤、肌痛、不适、出汗中至少2种不良反应的结合。使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。基于自发不良反应报告的报告率（非常常见≥1/10，常见≥1/100，<1/10，少见≥1/1000，<1/100，罕见≥1/10000，<1/1000，非常罕见<1/10000）血液和淋巴系统异常：少见贫血、血小板减少症、白细胞减少症，罕见淋巴结病。免疫系统异常：罕见过敏反应。内分泌异常：罕见甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺功能异常。代谢和营养异常：罕见血甘油三酯升高、厌食。精神异常：少见抑郁（见【注意事项】），罕见精神混乱、焦虑、情绪波动、自杀企图（见【注意事项】）。神经系统异常：罕见抽搐。心脏异常：罕见心肌病、心动过速、心悸。血管异常少见高血压。呼吸、胸部及纵隔异常：罕见支气管痉挛、呼吸困难。胃肠道异常：少见呕吐、恶心，罕见胰腺炎。肝胆异常：少见丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高，罕见胆红素升高、γ-谷氨酰转肽酶升高、肝炎。皮肤和皮下组织异常：少见荨麻疹、皮疹、瘙痒、脱发，罕见皮肤脱色。肌肉骨骼、连接组织和骨异常：少见肌痛、张力亢进。生殖和乳腺异常：罕见月经紊乱。全身和注射部位异常：非常常见流感样症状*、寒颤*、发烧*、注射部位反应*、注射部位炎症*、注射部位疼痛，常见注射部位坏死*，罕见胸痛、不适、出汗。检查：罕见体重下降。*频率根据临床试验。使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。在每一个频率组中，不良反应按照严重程度从高向低排列。

【禁忌】

尚不明确

【注意事项】

对驾驶和机械操作能力的影响：未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。使用重组人干扰素β-1b伴随的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。不相容性：该药物不得与\u4F7F用/操作说明\u4E2D提及的稀释液外的药物混合。使用/操作说明：关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录\u81EA我注射操作说明\u3002配制溶液：将冻干的重组人干扰素β-1b配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将1.2mL稀释液（氯化钠溶液，5.4mg/mL(0.54%w/v)）注入重组人干扰素β-1b的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。配制好后，从小瓶中吸入1.0mL溶液至注射器中。在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。使用前检查：在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。弃置：任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚不明确

【儿童用药】

在儿童和12岁以下的青少年中未进行过本品的疗效和安全性研究，因此，本品不应用于此年龄组。

【老人用药】

对老年患者无特殊的剂量建议。

【药物相互作用】

没有开展过正式的重组人干扰素β-1b药物相互作用的研究。本品250ug（8.0MIU）隔日给药的治疗对多发性硬化患者药物代谢的影响尚不清楚。接受本品治疗的患者，复发时接受皮质类固醇或ACTH长达28天的治疗，耐受性良好。由于缺乏对多发性硬化患者的临床经验，不推荐本品与除肾上腺皮质激素和ACTH外的其它免疫调节剂联合应用。曾有报导干扰素能够降低人类和动物的肝脏细胞色素P450-依赖酶的活性。本品与治疗指数很窄的药品，以及主要依赖肝脏细胞色素P450系统清除的药品，如抗癫痫药联合应用时应慎重。与对造血系统有影响的任何药物联合应用都应该慎重。没有开展过与抗癫痫药的相互作用研究。

【药物过量】

在成年癌症患者，重组人干扰素β-1b的个体用量高达5500ug（176MIU），每周3次静脉给药，未曾出现危及生命的严重不良事件。

【药理毒理】

药物治疗分组：细胞因子、干扰素，ATCCode:L03AB08。干扰素属于细胞因子家族，为天然存在的蛋白质。干扰素的分子量范围为15000-21000道尔顿。已经确定有2大类干扰素：α，β和γ。干扰素α、干扰素β和干扰素γ有相互重叠的但各自独特的生物学活性。干扰素β-1b的活性有种属特异性，因此，关于干扰素β-1b最相关的药理学资料来自于人体细胞体外培养或人体体内研究。重组人干扰素β-1b已经显示出具有抗病毒和免疫调节的双重作用。尚不清楚其对多发性硬化的作用机制，然而，已知其的生物学反应-调节特性是通过与人体细胞表面特异性的细胞受体相互作用介导的。重组人干扰素β-1b与这些受体结合可诱导一定数目的基因物质的表达，这些物质被认为是其发挥生物学作用的介质。从使用本品治疗的患者血样中收集到的血清和细胞碎片中已经检测到部分这类物质。重组人干扰素β-1b能降低干扰素γ受体的亲和力并同时增强其内化和降解。其还能增强外周血单核细胞的抑制活性。关于本品对于心血管系统，呼吸系统和内分泌器官的功能的影响，还没有开展过单独的研究。【临床试验】复发缓解型多发性硬化（RR-MS）：对无需辅助能够独立行走（基线EDSS评分0-5.5）的复发缓解型多发性硬化患者使用本品进行了一项对照临床试验。接受本品治疗的患者临床复发的频率（30%）、严重程度和因为疾病而住院的次数均有所减少。而且，复发间隔时间也延长了。没有证据显示本品对复发持续时间或复发之间的症状有影响。也没有观察到对复发缓解型多发性硬化的疾病进展有明显作用。继发进展型多发性硬化（SP-MS）：对总共1657名继发进展型多发性硬化患者（基线EDSS评分3-6.5，比如患者能够行走）使用本品进行了两项对照临床试验，轻度患病的和那些不能行走的患者未进行试验。这两项试验显示出主要终点（即达到确定进展的时间）不一致的结果，该终点代表残疾进展的延迟：其中一项试验，在使用本品的患者中显示出达到残疾进展时间［风险率=0.69，95%置信区间（0.55，0.86），p=0.0010，对应于使用本品导致风险降低了31%］和必须使用轮椅的时间［风险率=0.61，95%置信区间（0.44，0.85），p=0.0036，对应于使用本品导致风险降低了39%］的统计学上的显著延迟。这项作用在长达33个月的观察期内一直持续。这种治疗作用发生在调查的包括所有残疾水平的患者身上，和复发无关。在继发进展型多发性硬化患者使用本品的第二项临床试验中，没有观察到对于达到残疾进展时间的延迟，有证据表明这组中的继发进展型多发性硬化患者其总体疾病活动性弱于其他试验中的患者。在包括两次试验数据的回顾性分析中，发现总体疗效具有统计学显著性（p=0.0076；8.0MIU本品相对于所有使用安慰剂的患者）。亚组的回顾性分析显示对残疾进展的治疗作用最有可能发生在开始治疗前具有活动性病变的患者身上，[风险率=0.72，95%置信区间（0.59，0.88），p=0.0011，对应于具有复发或明确EDSS进展的患者，使用本品导致风险降低了28%，8.0MIU本品对照所有使用安慰剂的患者]。从这些回顾性亚组分析中有证据显示复发和明确的EDSS进展（EDSS>1点或>0.5点，之前2年EDSS≥6）有助于识别具有活动性病变的患者。在继发进展型多发性硬化患者使用本品的两项临床试验中，都表明临床复发率（30％）降低，没有证据显示本品对于复发持续时间有作用。单个临床事件拟似多发性硬化：对有单个临床表现和MRI特征拟似多发性硬化（T2加权MRI中至少有2个临床静止病灶）的患者进行了一项对照临床试验，包括单次或多次疾病发作的患者（如患者的中枢神经系统分别具有单个或至少2个临床证据）。必须排除多发性硬化以外的其他任何能够更好地解释迹象和症状的疾病。本品延迟从第一次临床事件到临床确诊的多发性硬化（CDMS）的进程，这一结果具有统计学的显著意义和临床意义，从而将风险降低47%［风险率=0.53，95%置信区间（0.39，0.73），p<0.0001］。在2年的试验期内，CDMS在安慰剂组中发生率为45%，对比之下，重组人干扰素β-1b组的发生率为28%(Kaplan-Meier统计法估计)。本品将达到CDMS的时间延长了363天，从安慰剂组的255天到本品的618天（基于第25个百分点）。本品的显著治疗效果也可根据McDonald标准来表明，它延迟了多发性硬化的进程。在2年内，安慰剂组的风险为85%，本品组为69%［风险率=0.57，95%置信区间（0.46，0.71），p<0.00001］。根据基线因素进行的亚组分析表明所有评估的亚组均具有效性。在具有较少分布和较少活动性病变的第一次发作的患者中也获得了显著疗效，在2年内，单次发作的患者向CDMS进行的风险在安慰剂中为47%，本品为24%，无钆增强的患者分别为41%和20%，少于9个T2病灶的患者分别为39%和18%。进一步的亚组分析显示具有至少9个T2-病灶（安慰剂为55%，本品为26%）或钆增强（63%对33%）的单次发作患者在2年内的CDMS进程风险很高。在多次发作患者中，CDMS的风险在基线独立于MRI发现，表明CDMS的高风险与疾病临床的多发表现有关。不过，即使在这些高风险亚组中，使用本品进行早期治疗的长期作用仍然未知，因为这个试验主要用来估计达到CDMS的时间，而不是该疾病的长期演化过程。此外，虽然一个更保守的方法是在初始扫描时有至少9个T2高信号病灶，和距第一次扫描至少1个月后的随访扫描中发现至少1个新的T2，或1个新的钆增强病灶，但是目前对高风险患者没有建立很好的定义。无论如何，只有定义为高风险的患者才应考虑使用本品治疗。本品治疗在具有单个临床事件的患者试验中接受良好，表现为试验的高完成率（本品组为92.8%）。为了增加具有首次临床事件的患者在试验中对本品的耐受性，采用了剂量滴定的方法，并且在开始治疗时给予了非甾体类抗炎药。另外，大多数患者在试验中使用了自动注射器。经过磁共振成像（MRI）检测，本品在所有多发性硬化试验中均有效降低了疾病活动性（中枢神经系统的急性炎症和永久性组织改变）。由MRI检测的多发性硬化疾病活动性与临床作用的关系至今尚未清楚。

【药代动力学】

患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射500ug（16.0MIU）注射用重组人干扰素β-1b，1-8小时后达最大血清浓度，约为40IU/mL。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为30mL/min-1/kg-1和5小时。隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。皮下给予本品的绝对生物利用度近似为50%。

【有效期】

24个月。

【批准文号】

国药准字H20090105

【是否医保】

非医保

【生产企业】

南京海辰药业有限公司