克力芝(洛匹那韦利托那韦片)说明书_功效_作用

药品简介

【商品名称】

克力芝

【通用名称】

洛匹那韦利托那韦片

【英文名称】

Aluvia (Lopinavir and Ritonavir Tablets)

【主要成份】

本品主要成分为洛匹那韦;利托那韦。

【性状及剂型】

本品为白色片

【适应症】

本品用于HIV/AIDS感染的治疗。亦可与其它抗逆转录病毒药物联用于成人和6个月以上儿童的HIV感染治疗。

【规格】

每粒含洛匹那韦133.3mg和利托那韦33.3mg，180粒/瓶。

【用法用量】

胶囊　成人一日2次，每次3粒，日剂量为6粒。与食物同服。当对已治疗过的患者与依发韦仑(efavirenz)或奈韦拉平联用时，剂量为一日2次，每次4粒儿童　按体重调整剂量，7～15kg的为12mg/kg，15～40kg的为10mg/kg，每次最大剂量为400/100mg。当怀疑对洛匹那韦出现耐药性而与依发韦仑或奈韦拉平联用时，剂量可增加至533/133mg，每日2次。

【不良反应】

本品一般易于耐受，最常见的不良反应为腹泻(13.8%～23.8%)、恶心(2.2%～13.5%)、无力或疲劳(3.4%～7.1%)、头痛(1.6%～7.1%)、粪便异常(0～6.0%)、呕吐(1.6%～4.8%)、腹痛(1.1%～4.8%)、出疹(0.6%～3.6%)、失眠(1.1%～2.4%)和疼痛(0.7%～2.4%)。其它还有转氨酶活性增高(肝功能测试异常)、甘油三酯和总胆固醇水平增高、高血糖症和身体脂肪分布改变等报道。亦有致命性胰腺炎和增加血友病患者出血的报道。值得注意的是，临床研究中，约1/4病人有严重或致命的实验室检测异常。

【禁忌】

对本品过敏者禁用;肝受损者慎用。

【注意事项】

食物可增加本品的吸收，故本品应在就餐或吃点心时服用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠期妇女服用本品的安全性数据尚未建立，因为缺乏充分的、有良好对照的在妊娠妇女中进行的研究。只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。建议感染HIV的产妇不要用母乳喂养婴儿，以避免出生后的HIV传播。由于母乳喂养可能会传播HIV以及可能发生严重的不良反应，所以正在服用本品的母亲不应该用母乳喂养婴儿。洛匹那韦是否可通过乳汁分泌尚不清楚。

【儿童用药】

尚未确定本品用于6个月以下儿童患者的安全性和药物动力学特征。在一项对年龄为6个月至12岁之间的HIV感染儿童患者进行的临床试验中，所观察到的不良事件性质与在成年患者观察到的相似。对本品在儿童患者中评价的研究正在进行中。

【老人用药】

洛匹那韦/利托那韦的临床试验中没有包括足够数量的65岁及65岁以上的受试者，因此尚不能确定他们的反应是否会与较年轻的受试者不同。总之，在老年患者应当慎用本品，因为临床监测发现老年患者发生肝、肾、心脏功能下降的比例、并发其它疾病的比例、接受其它药物治疗的比例均较高。

【药物相互作用】

本品可较大程度增高胆固醇和甘油三酯水平，故治疗前和治疗期间需要监测。已有对本品交叉耐药的报道，但对本品耐药的基因突变点尚未确定。已分离到对本品敏感性降低的毒株。本品经细胞色素P450代谢，可抑制CYP3A4的活性，在较低程度上抑制CYP2D6的活性。本品可增加或延长经这些途径代谢的许多药物的疗效和不良反应。因此，本品禁与下列药物联用：氟卡尼﹑普罗帕酮﹑阿司咪唑﹑特非那定﹑麦角生物碱(去羟麦角胺﹑麦角新碱﹑麦角胺﹑甲麦角新碱或二血卟啉醚)﹑西沙必利﹑匹莫齐特﹑咪达唑仑﹑三唑仑﹑洛伐他汀和辛伐他汀。本品会增加其它常用药物的血清浓度，如西地那非，克拉霉素，硝苯地平和利福布汀。长期治疗可能诱导CYP3A4。本品还会降低以雌激素为基础的口服避孕药和美沙酮的血药浓度。与利福平或金丝桃(黑点叶金丝桃，Hypericum perforatum)合用，会降低本品的疗效。本品与西地那非合用时，后者限量为每48小时25mg;与去羟肌苷联用时，后者必须在本品给药前1小时或给药后2小时使用。本品与利福布汀﹑双硫仑﹑甲硝唑和皮质激素有相互作用，共同使用时需调整双方的剂量。本品有可能降低齐多夫定和阿巴卡韦(abacavir)血浆浓度，但尚未经临床确证。

【药物过量】

患者使用本品急性过量的事件少见。本品过量的处理，应采取包括监测生命指征和观察病人临床状态在内的支持性治疗措施。本品过量没有特效解毒剂。如果发生，可通过呕吐或洗胃清除未吸收的药物。还可使用活性炭辅助清除未吸收的药物。因为本品的蛋白结合率很高，透析可能无助于大量清除药物。

【药理毒理】

药效学：洛匹那韦是一种HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制剂。作为复方制剂，利托那韦可以抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而提高血浆中洛匹那韦的药物浓度。作用机理：洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。体外抗病毒活性洛匹那韦对于实验室HIV链和临床的HIV分离毒株分别在急性感染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞显示出体外抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1实验室毒株的50%有效浓度（EC50）在10-27 nM (0.006-0.017 μg/mL, 1μg/mL=1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4--11 nM (0.003-0.007 μg/mL)之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的平均EC50为65-289 nM (0.04-0.18μg/mL)，升高了7至11倍。洛匹那韦与其它蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂的联合用药活性研究尚在继续进行当中。耐药性：已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。交叉耐药-临床前研究在蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦的体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大。交叉耐药-洛匹那韦/利托那韦治疗期间有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒的交叉耐药性的资料很有限。通过从4名以前接受过一种或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者中分离的病毒株研究发现在洛匹那韦/利托那韦治疗期间会增加洛匹那韦的表型耐药，表现为持续的交叉耐药或增加对利托那韦，茚地那韦和奈非那韦的耐药。所有反跳的病毒株对安泼那韦仍保有完全的敏感性或经证实其敏感性只有适当的下降（当洛匹那韦耐药增加99倍时，其耐药最多增加8.5倍（或者省略此句，把握不大））。从2名以前未接受沙奎那韦治疗的患者中分离的反跳病毒株仍对沙奎那韦保有完全的敏感性。

【药代动力学】

人们已对洛匹那韦与利托那韦合并给药时在健康成年志愿者和HIV感染患者的药代动力学特性进行了研究；这两组人群没有明显差异。洛匹那韦基本上全部由肝脏CYP3A代谢。利托那韦抑制肝脏CYP3A对洛匹那韦的代谢，从而提高洛匹那韦的血浆浓度。在不同试验中，HIV感染患者服用本品400/100 mg、每日两次（BID）后，所得洛匹那韦的平均稳态血浆浓度比利托那韦高15-20倍。利托那韦的血浆浓度比其按600 mg、每日两次给药所得浓度的7%还低。洛匹那韦的体外抗病毒EC50约比利托那韦低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韦产生。与食物合用后，服用本品200/50mg2片与服用3粒洛匹那韦与利托那韦133/33mg胶囊后的血浆浓度相当，其药代动力学差异少。吸收在一项HIV阳性受试者的药物动力学研究中（n=19），本品400/100 mg，BID与食物合用，多次给药，连续3周，结果洛匹那韦血浆峰浓度（Cmax）为9.8±3.7 μg/mL （均值±SD），约在给药后4小时达到峰浓度。清晨给药前的平均稳态谷浓度为7.1±2.9 μg/mL。给药间期的最低血浓度为5.5±2.7μg/mL，洛匹那韦在12小时给药间隔内的AUC平均为92.6±36.7 μg·h/mL。尚未确定洛匹那韦与利托那韦合并给药时在人体的绝对生物利用度。食物对口服吸收的影响与禁食状态相比，本品400/100 mg与食物同服（高脂肪饮食，872kcal，56％热量来自脂肪），AUC和Cmax 的改变没有显著的临床意义。因此，本品可以与食物同服或不与食物同服。与食物同服的条件下，本品的药代动力学与Kaletra胶囊的差异很少。分布稳态时，洛匹那韦约有98-99%与血浆蛋白结合。洛匹那韦与α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可结合；但它与AAG的亲和力更高。在稳态下，洛匹那韦/利托那韦400/100 mg BID给药后，洛匹那韦的蛋白结合在观察到的浓度范围内保持恒定，健康志愿者和HIV阳性患者之间情况相似。代谢用人肝微粒体进行的体外实验表明，洛匹那韦主要经氧化代谢。洛匹那韦被肝细胞色素P450系统广泛代谢，且几乎专门由CYP3A同功酶代谢。利托那韦是一个强效的CYP3A抑制剂，可抑制洛匹那韦的代谢，因此能够提高洛匹那韦的血浆浓度。一项人体14C-洛匹那韦研究表明，单次给予本品400/100 mg后，血浆放射活性的89%来自母体化合物。在人体中至少已鉴别出13个洛匹那韦的氧化代谢物。实验表明利托那韦能够诱导代谢酶，从而诱导它自身的代谢。在多次给药过程中，洛匹那韦在给药前的浓度随时间下降，约在10至16天后达到稳定。消除给予14C-洛匹那韦/利托那韦400/100 mg 8天后，在尿和粪便中检测到的14C-洛匹那韦分别占给药剂量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。单次给药后，从尿和粪便中检测的原形洛匹那韦分别约占给药剂量的2.2%和19.8%。多次给药后，以原形从尿中排泄的洛匹那韦不到给药剂量的3%。洛匹那韦的表观口服清除率(CL/F) 为5.98±5.75L/hr(均值±标准差.N=19)。特殊人群性别，种族和年龄尚未在老年患者中研究洛匹那韦的药代动力学。成年患者未见与性别相关的药代动力学差异。尚未发现由种族引起的具有重要临床意义的药代动力学差异。儿童患者在53名年龄在6个月至12岁的儿童患者研究了本品300/75 mg/m2 BID和230/57.5 mg/m2 BID的药代动力学。230/57.5 mg/m2 BID（不给奈韦拉平）方案和300/75 mg/m2 BID（给奈韦拉平）方案得到的洛匹那韦血浆浓度与在接受400/100 mg BID方案（不给奈韦拉平）的成年患者得到的血浆浓度相近。在给予本品230/57.5 mg/m2 BID（不给奈韦拉平）（n=12）或300/75 mg/m2 BID（给奈韦拉平）（n=12）后，洛匹那韦的平均稳态AUC值、Cmax和Cmin分别为72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韦拉平给药方案为7 mg/kg BID（6个月至8岁）或4 mg/kg BID（8岁以上）。肾功能不全未在肾功能不全患者研究洛匹那韦的药代动力学；但是，因为洛匹那韦的肾清除微乎其微，估计肾功能不全患者不会发生总体清除率的下降。肝损伤洛匹那韦主要经肝脏代谢和消除。本品400mg/100mg，一日两次，用于HIV合并HCV感染，伴随轻到中度肝功能损害的患者，与肝功能正常的HIV感染受试者相比较，洛匹那韦的AUC值升高了30%，血浆峰浓度升高了20%。另外，在轻度或中度肝功能损伤的患者中洛匹那韦的血浆蛋白结合率低于对照组(分别为99.09%和99.31%)。目前没有本品对于严重肝功能损害HIV患者药代动力学的研究。

【贮藏】

室温保存（低于30°C）。放置在儿童取不到的地方。

【包装】

每粒含洛匹那韦133.3mg和利托那韦33.3mg，180粒/瓶。

【有效期】

24个月，本品应在原始包装中进行分发。如果该产品的原始包装暴露在湿度过高的环境下超过2周，不建议病人服用。

【执行标准】

YBH02532005

【批准文号】

注册证号H20120343

【是否医保】

非医保