导致NHL发病率增高的原因尚不明确，应是多种因素共同作用的结果。
1.免疫功能异常
不论是先天性或后天性免疫功能失调均是相关因素。如后天自身免疫性疾病患者，干燥综合征、系统性红斑狼疮等常伴有T淋巴细胞功能受损，从而影响机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答，在这部分患者中NHL发病率上升了数倍。
2.病毒感染
多种病毒与NHL有关。包括EB病毒、嗜人T淋巴细胞Ⅰ型病毒、人疱疹病毒8型等。
3.细菌感染
细菌并不能直接刺激肿瘤细胞，但可通过刺激肿瘤特定区域内的细胞，促使细胞恶性增生，而导致肿瘤的发生。目前已知NHL中的胃黏膜相关组织淋巴瘤的发生90%以上与幽门螺杆菌感染有关。
4.遗传因素
家族中近亲患有某种血液/淋巴系统恶性疾病史者，NHL发病风险可能会增加2～4倍。
5.其他因素
化学物质的应用增多、放射线暴露增多、不良生活方式等。如染发剂就可能是发病的危险因素。
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